Κυριακή, 23 Φεβρουαρίου 2014

Η χρήση ψυχιατρικών φαρμάκων στην κύηση: και το νεογνό;

Η χρήση ψυχιατρικών φαρμάκων στην κύηση: και το νεογνό;
Neuropsychiatric Disease and Treatment 2013:9 1257–1266

Noera Kieviet1, Koert M Dolman1, Adriaan Honig2
1Τμήμα Παιδιατρικής, 2Τμήμα Ψυχιατρικής,
Ειδικά Κέντρα Ψυχιατρικής, Μαιευτικής και Παιδιατρικής
Νοσοκομείο «Sint Lucas Andreas»,
Άμστερνταμ, Ολλανδία

Περίληψη: Τα νεογνά βρίσκονται σε κίνδυνο να αναπτύξουν συμπτώματα του συνδρόμου πτωχής προσαρμογής του νεογνού [Poor Neonatal Adaptation (PNA) syndrome] μετά από ενδομήτρια έκθεση σε ψυχοτρόπα φάρμακα.  Αυτά τα συμπτώματα είναι σε μεγάλο βαθμό παρόμοια μετά από έκθεση είτε σε αντικαταθλιπτικά, είτε σε αντιψυχωσικά, είτε σε βενζοδιαζεπίνες και συνίστανται κυρίως σε ήπιες νευρολογικές ανωμαλίες, ανωμαλίες από το αυτόνομο νευρικό σύστημα, από το αναπνευστικό και το γαστρεντερικό σύστημα.  Τα περισσότερα συμπτώματα αναπτύσσονται εντός 48 ωρών μετά την γέννηση και διαρκούν για 2-6 ημέρες.  Μετά από ενδομήτρια έκθεση σε εκλεκτικούς αναστολείς επαναπρόσληψης σεροτονίνης (SSRIs), σε μιρταζαπίνη ή βενλαφαξίνη, ο θηλασμός πιθανόν να προστατεύει τα νεογνά από την ανάπτυξη του συνδρόμου πτωχής νεογνικής προσαρμογής.  Η δοσολογία των αντικαταθλιπτικών δεν φαίνεται να συσχετίζεται με τον κίνδυνο της ανάπτυξης του συνδρόμου πτωχής νεογνικής προσαρμογής.  Προκειμένου να αντικειμενοποιηθούν τα πιθανά συμπτώματα του συνδρόμου πτωχής νεογνικής προσαρμογής, συνιστάται η παρακολούθηση της μητέρας και του νεογνού στην μαιευτική πτέρυγα του νοσοκομείου.  Αν δεν εμφανιστούν συμπτώματα του συνδρόμου πτωχής νεογνικής προσαρμογής, μια περίοδος παρακολούθησης 48–72 ωρών είναι αρκετή.  Αυτό βρίσκει εφαρμογή σε όλους τους τύπους ψυχοτρόπων φαρμάκων.  Όταν υπάρχουν συμπτώματα του συνδρόμου πτωχής ανταπόκρισης τότε συνιστάται η παρακολούθηση του νεογνού μέχρι της πλήρους υποχώρησης της συμπτωματολογίας.  Η παρακολούθηση αυτή μπορεί να γίνει από εκπαιδευμένες νοσηλεύτριες χρησιμοποιώντας την κλίμακα Finnegan.  Αυτός ο κατάλογος παρατήρησης θα πρέπει να ελέγχεται κάθε οκτώ ώρες.  Η ερμηνεία των βαθμολογήσεων θα πρέπει να γίνεται από παιδίατρο.  Στις περισσότερες περιπτώσεις τα συμπτώματα είναι μη ειδικά.  Γι΄ αυτό άλλες διαγνώσεις όπως λοιμώξεις ή νευρολογικά προβλήματα θα πρέπει να αποκλείονται.  Όταν δεν υπάρχει αμφιβολία για πιθανές τοξικώσεις κατά την διάρκεια της κυήσεως, τότε έχει ένδειξη η τοξικολογική εξέταση ούρων.  Οι περισσότερες περιπτώσεις του συνδρόμου πτωχής νεογνικής προσαρμογής είναι ήπιες, μικρής διαρκείας και αυτοπεριοριζόμενες χωρίς ανάγκη για θεραπεία.  Υποστηρικτικά μέτρα όπως οι συχνές μικρής διάρκειας σιτίσεις, η χρήση πάνας και η αύξηση της επαφής με την μητέρα συνήθως επαρκούν.  Στις περιπτώσεις σοβαρού συνδρόμου πτωχής νεογνικής προσαρμογής συνιστάται η εισαγωγή του νεογνού σε Μονάδα Νεογνών.  Η φαινοβαρβιτάλη αποτελεί μια ασφαλή θεραπευτική επιλογή.  Μείζονες μακροχρόνιες επιδράσεις δεν φαίνεται να υπάρχουν, όπως για να βγάλουμε οριστικά συμπεράσματα, απαιτούνται πρόσθετες έρευνες.
Λέξεις-κλειδιά: διακοπή, νεογνική αποχή, ψυχιατρικές διαταραχές, SSRI, αντικαταθλιπτικά.


Εισαγωγή
        Για τις γυναίκες με γνωστή ψυχιατρική διαταραχή, η κύηση και οι πρώτοι έξι μήνες μετά τον τοκετό είναι μια περίοδος ευάλωτη, στην οποία οι ψυχιατρικές διαταραχές μπορεί να υποτροπιάσουν ή να επιδεινωθούν σε μια γυναίκα.  Από όλες τις κυοφορούσες γυναίκες, περίπου το 15% παρουσιάζουν ψυχιατρικά προβλήματα και ιδιαιτέρως κατάθλιψη και άγχος1,2.
        Οι πιθανές αρνητικές επιδράσεις των δίχως φαρμακευτική κάλυψη ψυχιατρικών συμπτωμάτων στην μητέρα και το παιδί θα πρέπει να ζυγίζονται σε σύγκριση με τις πιθανές αρνητικές ενέργειες της χρήσης των ψυχιατρικών φαρμάκων κατά την διάρκεια της κύησης, με στόχο την ελάττωση των επιπλοκών τόσο στην μητέρα όσο και στο παιδί τόσο κατά την διάρκεια της κύησης όσο και μετά από αυτήν.
        Οι χωρίς θεραπευτική αντιμετώπιση ψυχιατρικές διαταραχές κατά την διάρκεια της κύησης μπορεί να οδηγήσουν σε τρεις σοβαρές επιπλοκές.  Πρώτα-πρώτα μπορεί να οδηγήσουν σε επιπλοκές της κύησης, όπως μικρό βάρος κατά την γέννηση και προωρότητα, τα οποία οφείλονται στα αυξημένα επίπεδα κορτιζόλης που συσχετίζονται κατά ένα μέρος με την ψυχοπίεση της μητέρας3–6.  Έπειτα, τα συμπτώματα άγχους και κατάθλιψης στην μητέρα μπορεί να οδηγήσουν σε ευερεθιστότητα, ανησυχία, ληθαργικότητα και μειωμένη εγρήγορση, όπως και σε πτωχεία εκφράσεων του προσώπου στα νεογνά6–8.  Τέλος, τα ψυχιατρικά συμπτώματα της μητέρας μπορούν να οδηγήσουν σε προβλήματα στο δεσμό μεταξύ μητέρας και παιδιού, κάτι που είναι παράγοντας κινδύνου για προβλήματα μάθησης και συμπεριφοράς αργότερα στην ζωή του παιδιού9–11
        Οι πιθανοί κίνδυνοι των ψυχοτρόπων φαρμάκων κατά την διάρκεια της κύησης, όπως διαμαρτίες, επιπλοκές της κύησης, πτωχή νεογνική προσαρμογή και οι μακροχρόνιες επιδράσεις θα πρέπει να συνεκτιμώνται προσεκτικά σε σχέση με τα οφέλη.  Στην καθημερινή πράξη η χρήση των ψυχοτρόπων φαρμάκων κατά την διάρκεια της κύησης αυξάνεται βαθμιαία.  Περίπου το 3,5% όλων των γυναικών που κυοφορούν στον Δυτικό κόσμο χρησιμοποιούν ψυχοτρόπα φάρμακα κατά την διάρκεια της κύησης12.
        Για να βοηθήσουμε στην διαδικασία λήψης αποφάσεων αναφορικά με την αντιμετώπιση των ψυχιατρικών διαταραχών έχουν διαμορφωθεί πολλές οδηγίες και πολλές ανασκοπήσεις έχουν γραφτεί13–15.  Όμως, αυτά τα γραπτά εστιάζουν κυρίως στον κίνδυνο διαμαρτιών και δεν παρέχουν συστάσεις αναφορικά με την παρατήρηση και την θεραπεία του συνδρόμου πτωχής προσαρμογής στα νεογνά.  Γι’ αυτό, το άρθρο αυτό εστιάζει στο σύνδρομο πτωχής νεογνικής προσαρμογής που είχαν εκτεθεί ενδομητρίως στα πιο συνηθισμένα ψυχοτρόπα φάρμακα – αντικαταθλιπτικά, αντιψυχωσικά, σταθεροποιητικά της ψυχικής διάθεσης και βενζοδιαζεπίνες, και μπορεί να λειτουργήσει ως οδηγός για παρακολούθηση των νεογνών που έχουν εκτεθεί ενδομητρίως σε αυτά τα ψυχοτρόπα φάρμακα.

Αιτιολογία
        Τα συμπτώματα του συνδρόμου πτωχής προσαρμογής στα νεογνά προκαλούνται από έκθεση σε ψυχοτρόπα φάρμακα.  Όμως, η ακριβής αιτιολογία δεν είναι πλήρως κατανοητή.  Υπάρχουν τρεις πιθανές εξηγήσεις.  Πρώτα-πρώτα τα συμπτώματα μπορεί να προκαλούνται από την διακοπή των ψυχοτρόπων φαρμάκων.  Στους ενήλικες τα ψυχοτρόπα φάρμακα, συμπεριλαμβανομένων των αντικαταθλιπτικών, των αντιψυχωσικών και των βενζοδιαζεπινών, μπορεί να εμφανίσουν συμπτωματολογία από την διακοπή τους όταν δεν μειώνονται σταδιακά μέχρις διακοπής16,17.  Μια που όλα τα ψυχότροπα φάρμακα διέρχονται από τον πλακούντα18–20, η απότομη διακοπή στην έκθεση στο φάρμακο μετά τον τοκετό μπορεί να οδηγήσει σε συμπτωματολογία εκ διακοπής σε νεογνά παρόμοια με τα αντίστοιχα στους ενήλικες.  Στα συμπτώματα περιλαμβάνονται δυσχέρεια σίτισης, ευερεθιστότητα και τρόμος21,22.  Τα περισσότερα συμπτώματα δεν εμφανίζονται παρά μόνο επτά ώρες μετά την γέννηση23–25 και εξελίσσονται ακόμα και όταν η έκθεση στο φάρμακο έχει διακοπεί, το οποίο είναι τυπικό σύμπτωμα της διακοπής του φαρμάκου23,24,26.  Στις περισσότερες περιπτώσεις διακοπής, οι συγκεντρώσεις των ψυχοτρόπων φαρμάκων στο πλάσμα είναι μικρές20,22,23,25,27.
        Ένα άλλο αίτιο των συμπτωμάτων είναι η τοξίκωση από το φάρμακο28,29 το οποίο είναι ένα γνωστό, αν και σπάνιο, φαινόμενο στους ενήλικες.  Τα συμπτώματα της φαρμακευτικής τοξίκωσης είναι ως ένα βαθμό παρόμοια με τα συμπτώματα της διακοπής, όπως νευρικές κινήσεις και αυξημένα τενόντια αντανακλαστικά.  Όμως τα συμπτώματα της τοξίκωσης αναπτύσσονται αμέσως μετά την γέννηση21,22,29.  Στις περισσότερες περιπτώσεις τοξίκωσης, οι συγκεντρώσεις των ψυχοτρόπων φαρμάκων στο πλάσμα είναι μεγάλες29–31.
        Μπορεί να είναι δύσκολο να διακριθεί η διακοπή έκθεσης στο φάρμακο ή η τοξίκωση από αυτό, επειδή και οι δυο καταστάσεις μοιάζουν μεταξύ τους.  Γι' αυτό πολλοί ερευνητές υποθέτουν ότι ένας συνδυασμός τόσο τοξίκωσης από το φάρμακο όσο και διακοπής του, είναι πιθανός23,24,32–35.  Αφού δεν υπάρχει κάποια συμφωνία, χρησιμοποιούνται διάφοροι όροι, όπως πτωχή προσαρμογή του εμβρύου, νεογνικό συμπεριφορικό σύνδρομο, σύνδρομο/συμπτώματα μεταγεννητικής προσαρμογής, παροδικά νεογνικά συμπτώματα, νεογνικές επιδράσεις, νεογνικές επιπλοκές, και τέλος σύνδρομο αποχής του νεογνού22,23,35,36.  Ο Πίνακας 1 παρουσιάζει τα χαρακτηριστικά της τοξίκωσης και της διακοπής από ένα φάρμακο μετά από ενδομήτρια έκθεση σε ψυχοτρόπα φάρμακα.
        Εκτός αυτού, έχει τεθεί η υπόθεση ότι τα ψυχοτρόπα φάρμακα μπορεί να δρουν ως ενδομήτριοι ψυχοπιεστικοί παράγοντες.  Η ψυχοπίεση μπορεί να προκαλέσει μεταβολές στον προγραμματισμό και την ανάπτυξη του εμβρύου, γεγονός που μπορεί να προκαλέσει μεταβολές στην συμπεριφορά του παιδιού σε κάθε ηλικία, φαινόμενο γνωστό στα νεογνά που έχουν εκτεθεί σε κοκαΐνη37.
        Πέρα από την ενδομήτρια έκθεση σε ψυχοτρόπα, και άλλοι παράγοντες,, όπως το άγχος και η κατάθλιψη της μητέρας7,8,36–39, γενετικοί, επιγενετικοί και περιβαλλοντικοί παράγοντες μπορούν επίσης να οδηγήσουν σε συμπτωματολογία ανησυχίας στα νεογνά6,33,35,37,40.  Αυτή η πολυπαραγοντική προέλευση μπορεί επίσης να εξηγήσει την ποικιλομορφία των συμπτωμάτων του συνδρόμου πτωχής νεογνικής προσαρμογής στα νεογνά36,37.  Στη συνέχεια, τα νεογνά έχουν ένα περιορισμένο απόθεμα μη ειδικών δραστηριοτήτων.  Αυτό μπορεί να κάνει δύσκολη την διάκριση του συνδρόμου πτωχής νεογνικής προσαρμογής από άλλα σύνδρομα όπως π.χ. μια λοίμωξη.


Πίνακας 1. Χαρακτηριστικά της τοξίκωσης από ένα φάρμακο σε σχέση με την διακοπή αυτού σε νεογνά με ενδομήτρια έκθεση σε ψυχοτρόπα

Τοξίκωση
Διακοπή
Έναρξη συμπτωμάτων
Αμέσως μετά τον τοκετό
8–48 ώρες μετά την γέννηση
Επίπεδα φαρμάκου στο νεογνό
Υψηλά
Χαμηλά
Χρόνος ημιζωής φαρμάκου
Μεγάλος
Μικρός
Τύπος ψυχοτρόπου
Αντικαταθλιπτικά, Βενζοδιαζεπίνες, Αντιψυχωσικά, Λίθιο, Λαμοτριγίνηa
Αντικαταθλιπτικά, Βενζοδιαζεπίνες, Αντιψυχωσικά, Λαμοτριγίνηa
Κοινά συμπτώματα
Ανησυχία/Ευερεθιστότητα, Τρόμος, Νευρικές κινήσεις, Μυοκλονίες, Αναπνευστική Δυσχέρεια

Υπερθερμία και εφίδρωση, αύξηση τενόντιων αντανακλαστικών, διάρροια, δυσκαμψία
Δυσχέρεια σίτισης
Έμετοι, δυσχέρεια ύπνου, υπο- και υπερτονία
Σημείωση: aΔεν υπάρχει επαρκής βιβλιογραφία για εξαχθούν συμπεράσματα για την αιτιολογία του συνδρόμου πτωχής νεογνικής προσαρμογής μετά από ενδομήτρια έκθεση στην λαμοτριγίνη.


Συμπτώματα
        Το σύνδρομο πτωχής νεογνικής προσαρμογής αποτελείται από συμπτωματολογία από το κεντρικό και αυτόνομο νευρικό σύστημα, αναπνευστική και γαστρεντερική, η οποία είναι σε μεγάλο βαθμό όμοια μετά την έκθεση σε αντικαταθλιπτικά, αντιψυχωσικά και βενζοδιαζεπίνες5,13,16,17,19,21–28,33,35,36,40–64 (Πίνακας 2).
        Στα περισσότερα νεογνά τα συμπτώματα είναι ήπια, όπως είναι οι διαταραχές του ύπνου.  Μερικά συμπτώματα, όπως οι σπασμοί, είναι σπάνια23,24.
        Η ανασκόπηση αυτή παρουσιάζει μια περίληψη της πιο πρόσφατης βιβλιογραφίας για το σύνδρομο πτωχής νεογνικής προσαρμογής μετά από την έκθεση στα πιο συχνά χρησιμοποιούμενα φάρμακα που δρουν και ενδομητρίως.

Εκλεκτικοί Αναστολείς Επαναπρόσληψης Σεροτονίνης
        Η χρήση των εκλεκτικών αναστολέων επαναπρόσληψης (SSRI) σεροτονίνης κατά την διάρκεια της κύησης έχει αυξηθεί τα τελευταία χρόνια, μια που έχουν αυξηθεί οι γνώσεις μας για τις συνέπειες αυτής της χρήσης.  Τώρα, το 1,8–2,8% όλων των εγκύων γυναικών χρησιμοποιούν έναν SSRI κατά την διάρκεια της κύησης24,65–67.
        Από όλα τα νεογνά που έχουν εκτεθεί ενδομητρίως σε έναν SSRI, το 20–77% αναπτύσσουν συμπτωματολογία συνδρόμου πτωχής νεογνικής προσαρμογής, αν και οι περισσότερες έρευνες αναφέρουν ποσοστά γύρω στο 30%24,26,27,35,36,42,45,68.  Μερικές έρευνες περιγράφουν μια αυξημένη επίπτωση του συνδρόμου πτωχής νεογνικής προσαρμογής μετά από έκθεση στην παροξετίνη και την φλουοξετίνη σε σύγκριση με τους άλλους SSRI16,23,34,53,69 αν και άλλες μελέτες δεν αναπαρήγαγαν αυτή την συσχέτιση17,70.
        Ο χρόνος ημιζωής των SSRI φαίνεται να επηρεάζει τον κίνδυνο της φαρμακευτικής τοξίκωσης και την συμπτωματολογία εκ διακοπής – οι SSRI με μικρό χρόνο ημιζωής, όπως η παροξετίνη, προκαλούν περισσότερα συμπτώματα από την διακοπή της, αλλά μικρότερη τοξίκωση, σε σύγκριση με άλλους SSRI με μεγαλύτερο χρόνο ημιζωής, όπως η φλουοξετίνη16,22,23,69,71.  Όμως, μετά την έκθεση σε SSRI με μεγάλο χρόνο ημιζωής, η συμπτωματολογία εκ διακοπής είναι πιο συχνή από την τοξίκωση.
        Τα περισσότερα συμπτώματα αναπτύσσονται εντός 48 ωρών μετά την γέννηση και διαρκούν για 2-6 ώρες24,27,42.  Αν τα συμπτώματα του συνδρόμου δεν εμφανιστούν το πρώτο σαρανταοκτάωρο μετά την γέννηση, τότε η ανάπτυξη του συνδρόμου είναι απίθανη26,45.


Πίνακας 2.  Συμπτώματα του συνδρόμου πτωχής νεογνικής προσαρμογής σε νεογνά ενδομητρίως εκτεθειμένα σε αντικαταθλιπτικά, αντιψυχωσικά ή βενζοδιαζεπίνες

Συνηθισμένα συμπτώματα
Λιγότερο συνηθισμένα συμπτώματα
Νευρολογικά
Νευρικές κινήσεις
Διαταραχές ρύθμισης του μυϊκού τόνου
Τρόμοι
Διαταραχές του ύπνου
Πολύ έντονα ή συχνά κλάμματα
Ανησυχία/ευερεθιστότητα
Μυοκλονίες

Γαστρεντερικά
Δυσκολίες σίτισης

Αναπνευστικό
Αναπνευστική δυσχέρεια
Νευρολογικά
Σπασμοί
Αυξημένα τενόντια αντανακλαστικά
Ληθαργικότητα

Γαστρεντερικά
Διάρροια
Ασυντόνιστη/αδύναμη απομύζηση
Έμετοι/ παλινδρόμηση

Αυτόνομου Νευρικού Συστήματος
Αστάθεια θερμοκρασίας
Υποστάσεις
Υπεριδρωσία
Ρινική συμφόρηση


Μερικές μελέτες5,42,72,77 έδειξαν αυξημένο κίνδυνο υπογλυκαιμίας και υπερχολερυθριναιμίας.  Όμως, η τεκμηρίωση είναι περιορισμένη και δεν υπάρχουν δημοσιευμένες συστάσεις για το εάν απαιτούνται τακτικές μετρήσεις γλυκόζης5,22,24,42,48,72,73.  Υπάρχουν αντικρουόμενα κλινικά στοιχεία αναφορικά με αυξημένο κίνδυνο Εμμένουσας Πνευμονικής Υπέρτασης του Νεογνού μετά από έκθεση στους SSRI.  Ο απόλυτος κίνδυνος δεν μπορεί να καθοριστεί, αλλά είναι πολύ μικρός, πιθανόν μικρότερος του 1%74.  Η Υπηρεσία Τροφίμων και Φαρμάκων των ΗΠΑ (FDA) συμβουλεύει να αντιμετωπίζεται φαρμακευτικά η κατάθλιψη κατά την διάρκεια της κυήσεως μια που δεν υπάρχει επαρκή στοιχειοθέτηση για να συμπεράνουμε ότι οι εκλεκτικοί αναστολείς επαναπρόσληψης της σεροτονίνης, χρησιμοποιούμενοι στην κύηση, προκαλούν το σύνδρομο Εμμένουσας Πνευμονικής Υπέρτασης του Νεογνού.  Γι' αυτό, η διακοπή, η μείωση της δοσολογίας ή η αλλαγή σε άλλο τύπο αντικαταθλιπτικού δεν συνιστώνται75.

Τρικυκλικά Αντικαταθλιπτικά
        Από όλα τα νεογνά που εκτίθενται ενδομητρίως σε τρικυκλικά αντικαταθλιπτικά, το 20–50% αναπτύσσει σύνδρομο πτωχής νεογνικής προσαρμογής76.  Τα συμπτώματα του συνδρόμου μετά από έκθεση σε τρικυκλικά αντικαταθλιπτικά είναι παρόμοια με τα συμπτώματα μετά από έκθεση στους εκλεκτικούς αναστολείς επαναπρόσληψης σεροτονίνης13,19,72,77 (Πίνακας 2).  Τα περισσότερα συμπτώματα αναπτύσσονται εντός 48 ωρών μετά την γέννηση και διαρκούν για 2–6 ημέρες61.
        Εξόν από το σύνδρομο πτωχής νεογνικής προσαρμογής, σε δυο αναφορές περιστατικών έχουν περιγραφεί αντιχολινεργικά συμπτώματα όπως επίσχεση ούρων και δυσκοιλιότητα.  Όμως τα συμπτώματα αυτά είναι σπάνια19,77,78.


Άλλοι τύποι αντικαταθλιπτικών
        Άλλα συχνά χρησιμοποιούμενα αντικαταθλιπτικά που επιτρέπονται να χρησιμοποιούνται κατά την διάρκεια της κύησης είναι η βενλαφαξίνη, ένας αναστολέας επαναπρόσληψης σεροτονίνης-νορεπινεφρίνης (SNRI), η βουπροπιόνη, ένα άτυπο αντικαταθλιπτικό, και η μιρταζαπίνη, ένα νοραδρενεργικό και ειδικό σεροτονινεργικό αντικαταθλιπτικό (NaSSA).  Μετά από έκθεση στην βενλαφαξίνη, ο κίνδυνος του συνδρόμου πτωχής νεογνικής προσαρμογής φαίνεται να είναι συγκρίσιμος με τον κίνδυνο μετά από έκθεση στους εκλεκτικούς αναστολείς επαναπρόσληψης της σεροτονίνης (SSRI)79,80.  Μόνο σε μια αναφορά έχει περιγραφεί σύνδρομο πτωχής νεογνικής προσαρμογής μετά από έκθεση στην μιρταζαπίνη46.  Δεν υπάρχουν αναφορές που να περιγράφουν σύνδρομο πτωχής νεογνικής προσαρμογής μετά από έκθεση στην βουπροπιόνη.  Δεδομένα για νεογνά που εκτέθηκαν στην μιρταζαπίνη ή στην βουπροπιόνη χωρίς συμπτωματολογία συνδρόμου πτωχής νεογνικής προσαρμογής δεν έχουν δημοσιευτεί.

Αντιψυχωσικά
        Τα αντιψυχωσικά κατατάσσονται σε τυπικά ή πρώτης γενεάς αντιψυχωσικά και σε άτυπα αντιψυχωσικά ή δεύτερης γενιάς.
        Η βιβλιογραφία για το σύνδρομο πτωχής νεογνικής προσαρμογής μετά την έκθεση σε αντιψυχωσικά πρώτης και δεύτερης γενιάς είναι περιορισμένη.  Όμως υπάρχουν στοιχεία για το ότι η έκθεση τόσο στα τυπικά, όσο και στα άτυπα αντιψυχωσικά, μπορεί να οδηγήσει σε συμπτώματα του συνδρόμου πτωχής νεογνικής προσαρμογής19,37,50,58,81,82 (Πίνακας 2).  Δεν υπάρχουν στοιχεία για την επίπτωση του συνδρόμου μετά από έκθεση σε αντιψυχωσικά.
        Μπορούν επίσης να εμφανιστούν εξωπυραμιδικά συμπτώματα, όπως αυξημένος μυϊκός τόνος, τρόμος, υπερδραστηριότητα, ανησυχία, δυστονία, αυξημένο αντανακλαστικό απομύζησης, κινητική ανησυχία, παθολογικές κινήσεις και εμφάνιση πρωτόγονων αντανακλαστικών44,50,58–61,82.  Τα περισσότερα συμπτώματα αναπτύσσονται εντός 48 ωρών μετά την γέννηση και διαρκούν για 2–6 ημέρες19,50.

Σταθεροποιητές της ψυχικής διάθεσης 
        Το λίθιο είναι ο πιο συχνά συνταγογραφούμενος σταθεροποιητής της ψυχικής διάθεσης κατά την διάρκεια της κύησης83.  Το πιο συχνά περιγραφόμενο σύνδρομο μετά από ενδομήτρια έκθεση στο λίθιο είναι το σύνδρομο υποτονικού νεογνού, που εμφανίζεται αμέσως μετά τον τοκετό.  Το σύνδρομο αποτελείται από συμπτώματα όπως υποτονία, υποθερμία, αναπνευστική καταστολή, κυάνωση, αρρυθμίες και ελαττωμένο αντανακλαστικό απομύζησης19,57,58,60–62,83–86.  Αν και δεν υπάρχουν ακριβείς αριθμοί αναφορικά με την επίπτωση, προτείνεται ότι η επίπτωση είναι μικρή83.  Άλλα συμπτώματα που περιγράφονται ως συσχετιζόμενα με το λίθιο είναι η νεογνική θυρεοτοξίκωση, ο νεφρογενής άποιος διαβήτης, οι δυσλειτουργίες καρδίας και νεφρών, η υπερχολερυθριναιμία, η ηπατοτοξικότητα και σύνδρομο εμμένουσας πνευμονικής υπέρτασης του νεογνού.  Τα συμπτώματα αυτά είναι σε γενικές γραμμές αυτοπεριοριζόμενα57,59,60,62,83,86.  Τα περισσότερα συμπτώματα αναπτύσσονται εντός μιας ημέρας και εξαφανίζονται σε 2–10 ημέρες μετά την γέννηση62,87.  Όμως, με βάση την βιβλιογραφία και την κλινική μας εμπειρία τα περισσότερα νεογνά δεν παρουσιάζουν κάποια συμπτωματολογία83,86.  Μερικοί συγγραφείς συμβουλεύουν να παρακολουθούνται στα νεογνά τα επίπεδα λιθίου, τα επίπεδα των θυρεοειδικών ορμονών, η ουρία και οι ηλεκτρολύτες84.  Μια που τα συμπτώματα είναι σπάνια και αυτοπεριοριζόμενα δεν συνιστάμε πρόσθετες τακτικές εξετάσεις.
        Τα αυξημένα επίπεδα λιθίου ορού (>0,64 mM) οδηγούν σε αυξημένο κίνδυνο μαιευτικών και νεογνικών επιπλοκών18.  Γι' αυτό, υποδεικνύεται η διακοπή του λιθίου με την έναρξη του τοκετού και η επανεισαγωγή του αμέσως μετά την ολοκλήρωσή του18,82.  Αφού το σύνδρομο υποτονικού νεογνού αναπτύσσεται αμέσως μετά την κύηση και είναι δοσοεξαρτώμενο, είναι σαφέστατα συνδεόμενο με την τοξικότητα από το λίθιο (Πίνακας 1).  Όμως συμπτώματα μπορεί να εμφανιστούν σε συνδυασμό με πολύ χαμηλές επίπεδα λιθίου ορού της μητέρας ή του νεογνού62,83,86 υποδεικνύοτας ότι κάποια νεογνά είναι πιο ευάλωτα στο να αναπτύξουν συμπτώματα τοξικότητας σε σχέση με κάποια άλλα.  Δυστυχώς, η τεκμηρίωση είναι πολύ περιορισμένη για να εξαχθούν συμπεράσματα για την ακριβή αιτιολογία83.
        Αφού το λίθιο είναι ο σταθεροποιητής της ψυχικής διάθεσης που συνταγογραφείται συχνότερα στην εγκυμοσύνη83, οι άλλοι σταθεροποιητές της διάθεσης χρησιμοποιούνται λιγότερο συχνά και γι' αυτό έχουν μελετηθεί λιγότερο.  Μετά από έκθεση σε λαμοτριγίνη, έχουν περιγραφεί συμπτώματα συνδρόμου πτωχής νεογνικής προσαρμογής, όπως πτώση του μυϊκού τόνου και καταστολή58.  Η χρονική στιγμή της έναρξης και η διάρκεια δεν περιγράφονται.
        Άλλοι συχνά χρησιμοποιούμενοι σταθεροποιητές της ψυχικής διάθεσης είναι το βαλπροϊκό οξύ και η καρβαμαζεπίνη.  Όμως η χρήση των φαρμάκων αυτών κατά την διάρκεια της  κύησης δεν συνιστάται μια που υπάρχει αυξημένος κίνδυνος διαμαρτιών της διάπλασης και απώτερες χρονικά επιπλοκές μετά από την ενδομήτρια έκθεση στα φάρμακα αυτά.

Βενζοδιαζεπίνες
        Οι βενζοδιαζεπίνες συνταγογραφούνται συχνά κατά την διάρκεια της κύησης,  Περίπου 3% όλων των γυναικών χρησιμοποιούν αυτό τον τύπο φαρμακευτικής αγωγής12.  Μετά την έκθεση σε βενζοδιαζεπίνες κατά το τελευταίο τρίμηνο της κύησης,  τα νεογνά μπορεί να αναπτύξουν συμπτώματα του συνδρόμου υποτονικού νεογνού, όπως και σύνδρομο πτωχής νεογνικής προσαρμογής, τα οποία μπορεί να αλληλεπικαλυφθούν19,43,54,58,60–62,88.  Αριθμοί για την επίπτωση των δυο συνδρόμων δεν είναι διαθέσιμοι.
        Στους παράγοντες που επηρεάζουν την εμφάνιση των συμπτωμάτων στο νεογνό περιλαμβάνονται οι φαρμακοκινητικές ιδιότητες της κάθε βενζοδιαζεπίνης, ο βαθμός της διέλευσης από τον πλακούντα, η διάρκεια της λήψης του φαρμάκου, η δοσολογία, η χρονική στιγμή της τελευταίας λήψης φαρμάκου και ο μεταβολισμός και απέκκριση από το νεογνό58,89.  Το σύνδρομο υποτονικού νεογνού είναι πιο πιθανό να οφείλεται στην τοξικότητα της βενζοδιαζεπίνης.  Οι μεγάλες δόσεις του φαρμάκου (ισοδύναμες δόσεις διαζεπάμης >30 mg) σε συνδυασμό με βενζοδιαζεπίνες με μεγάλο χρόνο ημιζωής, όπως η νιτραζεπάμη και η διαζεπάμη, δίνουν τον μεγαλύτερο κίνδυνο, μια που αυτά οδηγούν σε συσσώρευση στα νεογνά (Πίνακας 1)54,58,61,89.  Οι βενζοδιαζεπίνες με μικρό χρόνο ημιζωής, όπως η οξαζεπάμη και η τεμαζεπάμη, δεν οδηγούν σε τοξίκωση στις περισσότερες περιπτώσεις.  Όμως, ο κίνδυνος συνδρόμου διακοπής είναι αυξημένος σε σύγκριση με τις βενζοδιαζεπίνες με μακρύ χρόνο ημιζωής (Πίνακας 1)54,89.  Τα συμπτώματα του συνδρόμου υποτονικού νεογνού αναπτύσσονται αμέσως μετά την γέννηση και μπορεί να επιμείνουν για ώρες ή ημέρες.  Τα συμπτώματα του συνδρόμου πτωχής νεογνικής προσαρμογής αναπτύσσονται κυρίως εντός ωρών μετά την γέννηση και μπορεί να επιμείνουν για μήνες54,62,89.  Μια που το σύνδρομο υποτονικού νεογνού μπορεί να προκαλέσει σοβαρή νοσηρότητα, η συνταγογράφηση των βενζοδιαζεπινών κατά το τρίτο τρίμηνο της κύησης δεν συνιστάται.

Άλλοι παράγοντες
        Μερικά νεογνά αναπτύσσουν συμπτώματα του συνδρόμου πτωχής νεογνικής προσαρμογής ενώ άλλα όχι.  Δεν υπάρχουν πολλά στοιχεία για παράγοντες που προκαλούν ευαλωτότητα στην ανάπτυξη του συνδρόμου πτωχής νεογνικής προσαρμογής.  Παρακάτω θα πραγματευτούμε την υπάρχουσα βιβλιογραφία για του πιθανούς παράγοντες που επηρεάζουν το σύνδρομο πτωχής νεογνικής προσαρμογής.

Προωρότητα
        Μια μελέτη περιγράφει αυξημένο κίνδυνο συνδρόμου πτωχής νεογνικής προσαρμογής σε πρόωρα νεογνά, εκτιμώντας ότι τα νεογνά αυτά παρουσιάζουν μεγαλύτερη ανωριμότητα τόσο των πνευμόνων όσο και του κεντρικού νευρικού συστήματος42.  Μια άλλη μελέτη δεν ανακάλυψε όμως αυτήν την συσχέτιση70.  Μερικοί συγγραφείς θέτουν την υπόθεση ότι η προωρότητα μπορεί επίσης να είναι προστατευτική απέναντι στο σύνδρομο πτωχής νεογνικής προσαρμογής, μια που αυτό έχει παρατηρηθεί επίσης σε νεογνά που έχουν εκτεθεί σε ναρκωτικές ουσίες23,32.

Τοξικώσεις
        Η χρήση οινοπνευματωδών, νικοτίνης και ουσιών κατά την διάρκεια της κυήσεως μπορεί επίσης να προκαλέσει την εμφάνιση συνδρόμου πτωχής νεογνικής προσαρμογής32,90.  Με βάση την εμπειρία μας, υπάρχει αυξημένος κίνδυνος για την εμφάνιση του συνδρόμου πτωχής νεογνικής  προσαρμογής μετά από  έκθεση σε αυτές τις ουσίες σε συνδυασμό με ψυχοτρόπα φάρμακα.  Όμως, δεν υπάρχει βιβλιογραφία για τον συνδυασμό είτε οινοπνευματωδών είτε ουσιών μαζί με ψυχοτρόπα φάρμακα.  Αν και το κάπνισμα μπορεί να οδηγήσει σε συμπτωματολογία εκ διακοπής90, οι μελέτες που εξέτασαν την επίδραση του καπνίσματος στο σύνδρομο πτωχής νεογνικής προσαρμογής μετά από έκθση σε ψυχοτρόπα φάρμακα συμπέραναν ότι το κάπνισμα δεν αυξάνει τον κίνδυνο εμφάνισης του συνδρόμου πτωχής νεογνικής προσαρμογής42,70,91,92.

Έκθεση σε πολλά ψυχοτρόπα φάρμακα
        Μόνο μια μελέτη έχει εξετάσει αν ο κίνδυνος για σύνδρομο πτωχής νεογνικής προσαρμογής αυξάνεται μετά από έκθεση σε πολλά ψυχοτρόπα φάρμακα.  Τα νεογνά που είχαν εκτεθεί στον συνδυασμό παροξετίνης-κλοναζεπάμης παρουσίασαν περισσότερα συμπτώματα του συνδρόμου σε σχέση με νεογνά που είχαν εκτεθεί σε μονοθεραπεία με αντικαταθλιπτικά της τάξης των εκλεκτικών αναστολέων επαναπρόσληψης σεροτονίνης κατά την διάρκεια του τελευταίου τριμήνου της κύησης27.  Συμπερασματικά, μια συσχέτιση μεταξύ της χρήσης πολλών ψυχοτρόπων και του συνδρόμου πτωχής νεογνικής προσαρμογής είναι αληθοφανής.  Όμως απαιτούνται περισσότερες έρευνες προκειμένου να διερευνηθεί η πιθανή συσχέτιση.

Δοσολογία
        Έχει περιγραφεί μετά από έκθεση σε λίθιο ή βενζοδιαζεπίνες μια σχέση μεταξύ της δοσολογίας των φαρμάκων από την μητέρα και των συμπτωμάτων του συνδρόμου πτωχής νεογνικής προσαρμογής18,27,93.  Η βιβλιογραφία δεν έχει καταλήξει αναφορικά με τους εκλεκτικούς αναστολείς επαναπρόσληψης σεροτονίνης (SSRI) 17,26,27,39.  Όμως μια περιγραφική μελέτη σε 247 νεογνά που εκτέθηκαν σε SSRI, στην μιρταζαπίνη ή στην βενλαφαξίνη, που έγινε από την δικιά μας ερευνητική ομάδα, συμπέρανε ότι δεν υπήρχε σχέση μεταξύ του κινδύνου του συνδρόμου πτωχής νεογνικής προσαρμογής και της δοσολογίας.
        Μια μελέτη διερεύνησε την σχέση μεταξύ της συγκέντρωσης της χλωριμιπραμίνης στο πλάσμα και των συμπτωμάτων του συνδρόμου πτωχής νεογνικής προσαρμογής και έδειξε μια ασθενή συσχέτιση41.  Δεν έχει δημοσιευτεί κάποια έρευνα για την σχέση μεταξύ του συνδρόμου πτωχής νεογνικής προσαρμογής και της δοσολογίας άλλων ψυχοτρόπων φαρμάκων.


Χρονική περίοδος και διάρκεια έκθεσης
        Μια μελέτη περιέγραψε το ότι τα νεογνά που εκτίθενται σε εκλεκτικούς αναστολείς επαναπρόσληψης σεροτονίνης κατά τις τελευταίες δυο εβδομάδες της κύησης έχουν την ίδια επίπτωση συνδρόμου πτωχής νεογνικής προσαρμογής συγκριτικά με νεογνά που δεν έχουν εκτεθεί σε αυτούς κατά την ίδια χρονική περίοδο.  Οι συγγραφείς υποστηρίζουν ότι κάποιες ανεπιθύμητες εκβάσεις στο νεογνό μπορεί να μην είναι το αποτέλεσμα μιας οξείας φαρμακευτικής κατάστασης όπως η τοξίκωση ή η διακοπή94.  Μια δεύτερη μελέτη από την ίδια ομάδα έδειξε ότι σε αντίθεση με την χρονική περίοδο, η διάρκεια της έκθεσης στους εκλεκτικούς αναστολείς επαναπρόσληψης της σεροτονίνης συσχετιζόταν σημαντικά με πτωχή έκβαση στο νεογνό39.
        Αναφορικά με το λίθιο, η χρονική περίοδος κατά την τελευταία δοσολογία όντως επηρεάζει την περιγεννητική έκβαση (όπως περιγράφεται αργότερα).

Ο Τρόπος της Σίτισης
        Μια μελέτη για νεογνά που είχαν εκτεθεί στην χλωριμιπραμίνη δεν αποκάλυψε καμία σχέση μεταξύ του συνδρόμου πτωχής νεογνικής προσαρμογής και του τύπου της σίτισης41.  Όμως, δυο μελέτες σε νεογνά που εκτέθηκαν ενδομητρίως σε οπιοειδή έδειξε ότι τα νεογνά που θήλαζαν ανέπτυσσαν λιγότερα συμπτώματα του συνδρόμου συγκριτικά με νεογνά που σιτίστηκαν με τεχνητό γάλα95,96.  Η περιγραφική μελέτη που αναφέρθηκε πριν από την ερευνητική μας ομάδα συμπέρανε ότι ο θηλασμός είναι προστατευτικός ως προς το σύνδρομο πτωχής νεογνικής προσαρμογής σε 247 νεογνά με ενδομήτρια έκθεση σε εκλεκτικούς αναστολείς επαναπρόσληψης σεροτονίνης, μιρταζαπίνη ή βενλαφαξίνη.  Το εύρημα αυτό μπορεί να εξηγηθεί από την απέκκριση μικρών ποσοτήτων ψυχοτρόπων φαρμάκων στο μητρικό γάλα, το οποίο μπορεί να οδηγήσει σε μικρότερη ελάττωση και κατά συνέπεια σε λιγότερα συμπτώματα του συνδρόμου πτωχής νεογνικής προσαρμογής17,97.  Μια άλλη πιθανή εξήγηση είναι η αύξηση της δερματικής επαφής κατά την διάρκεια του θηλασμού.

Ψυχιατρική συμπτωματολογία της μητέρας
        Η κατάθλιψη ή το άγχος κατά την διάρκεια της κύησης και μετά από αυτήν μπορεί να οδηγήσει σε ευερεθιστότητα, απαρηγόρητα κλάμματα και μειωμένη δραστηριότητα στα νεογνά7,8,36–39.  Δυο μελέτες εξέτασαν την σχέση μεταξύ της ποσότητας των καταθλιπτικών συμπτωμάτων και του συνδρόμου πτωχής νεογνικής προσαρμογής, με τα αποτελέσματα να είναι αντικρουόμενα70,91.

Γενετικοί παράγοντες
        Αναφορικά με τους εκλεκτικούς αναστολείς επαναπρόσληψης σεροτονίνης, η αλληλεπίδραση μεταξύ γενετικών παραγόντων και περιβάλλοντος πιθανόν επηρεάζει την εμφάνιση του συνδρόμου πτωχής νεογνικής προσαρμογής27,48,52,98.
        Η φλουοξετίνη, η παροξετίνη και η σερτραλίνη μεταβολίζονται από το κυτοόχρωμα CYP450 2D627.  Κατά συνέπεια, σε μητέρες με ανεπάρκεια του κυτοχρώματος (που καλούνται «πτωχά μεταβολίζουσες»), οι συγκεντρώσεις στο πλάσμα αυτών των εκλεκτικών αναστολέων επαναπρόσληψης της σεροτονίνης είναι αυξημένοι, γεγονός που μπορεί να αυξήσει τον κίνδυνο τοξίκωσης στο νεογνό27,48.
        Εκτός αυτού, ο πολυμορφισμός στην αλληλουχία-υποκινητή του γονιδίου του μεταφορέα σεροτονίνης, SLC6A4, οδηγεί σε διαφορετική έκφραση του γονιδίου και κατά συνέπεια σε διαφορές στις κλινικές επιδράσεις σε ενήλικες και βρέφη48,98.


Παρακολούθηση του Συνδρόμου Πτωχής Νεογνικής Προσαρμογής
        Για να αντικειμενοποιηθούν πιθανά συμπτώματα του συνδρόμου πτωχής νεογνικής προσαρμογής, προτιμάται η προτυποποιημένη παρακολούθηση τόσο της μητέρας όσο και του παιδιού σε μαιευτική πτέρυγα.  Η εισαγωγή σε ΜΕΘ νεογνών δεν είναι αναγκαία μια που το σύνδρομο πτωχής νεογνικής προσαρμογής είναι τις περισσότερες φορές ήπιο και η εισαγωγή στην μαιευτική πτέρυγα ενισχύει την επαφή και την προσκόλληση μεταξύ μητέρας και παιδιού.  Μόνο όταν τα συμπτώματα του συνδρόμου πτωχής νεογνικής προσαρμογής είναι σοβαρά, όπως ο σοβαρός τρόμος ή οι σπασμοί, απαιτείται η εισαγωγή σε ΜΕΘ νεογνών23.
        Αν δεν εμφανίζονται συμπτώματα του συνδρόμου πτωχής νεογνικής προσαρμογής, αρκεί μια περίοδος παρακολούθησης 48–72 ωρών23,24,26,55,99.  Αυτό εφαρμόζεται για όλα τα ψυχοτρόπα φάρμακα.  Όταν εμφανίζονται τα συμπτώματα του συνδρόμου υποδεικνύεται να παρατηρείται το νεογνό μέχρις πλήρους υποχωρήσεως των συμπτωμάτων100.  Μια μικρότερης διάρκειας περίοδος παρακολούθησης ενέχει τον κίνδυνο εμφάνισης των συμπτωμάτων στο σπίτι.  Μια που τα συμπτώματα είναι μη ειδικά, είναι δύσκολο θα καθοδηγηθούν οι γονείς.  Συμπληρωματικά, ένα νεογνό με συμπτώματα ανησυχίας αγνώστου προελεύσεως μπορεί να προκαλέσει ψυχιατρικά συμπτώματα, όπως άγχος ή κατάθλιψη, σε μητέρες χωρίς υπάρχουσα ψυχιατρική συμπτωματολογία.

Σύστημα βαθμολογίας
        Για την αναγνώριση, παρατήρηση και αντικειμενοποίηση της ανάπτυξης και εξέλιξης του συνδρόμου πτωχής νεογνικής προσαρμογής, είναι απαραίτητο ένα σύστημα βαθμολογίας37,101.  Για την ώρα, δεν υπάρχει έγκυρο σύστημα βαθμολογίας για την παρατήρηση του συνδρόμου πτωχής νεογνικής προσαρμογής σε νεογνά που έχουν ενδομητρίως εκτεθεί σε ψυχοτρόπα φάρμακα.  Όμως η κλίμακα Finnegan χρησιμοποιείται ευρέως ως εργαλείο παρατήρησης του συνδρόμου, αν και ο κατάλογος αυτός είχε σχεδιαστεί αρχικά για να αξιολογήσει το σύνδρομο πτωχής νεογνικής προσαρμογής μετά από έκθεση σε οπιοειδή23,24,26,32,37,55,76,102.  Ο κατάλογος αποτελείται από 21 συμπτώματα με κλίμακα βαθμολόγησης από 0 έως 5 για κάθε σύμπτωμα.  Η βαθμολογία από 4 έως 7 είναι ενδεικτική ήπιας συμπτωματολογίας του συνδρόμου, ενώ η βαθμολογία από 8 και πάνω θεωρείται ότι απεικονίζει τα σοβαρά συμπτώματα του συνδρόμου πτωχής νεογνικής προσαρμογής.  Οι εκπαιδευμένες νοσηλεύτριες ελέγχουν την βαθμολογία κάθε οκτώ ώρες.  Στην περίπτωση βαθμολογίας από 8 και πάνω η παρατήρηση γίνεται πιο συχνή, κάθε δύο ώρες24.  Για να ενισχύσουμε την αξιοπιστία είναι σημαντικό τόσο οι νοσηλεύτριες όσο και οι ιατροί να είναι εκπαιδευμένοι στον έλεγχο με την κλίμακα Finnegan.  Μια που μερικά συμπτώματα, όπως τα μαλακά κόπρανα, δεν είναι συμπτώματα ειδικά του συνδρόμου πτωχής νεογνικής προσαρμογής, η βαθμολογία μπορεί να είναι αυξημένη απόντος του συνδρόμου.  Για τον λόγο αυτό η ερμηνεία της βαθμολογίας θα πρέπει να γίνεται από τον/την παιδίατρο σε καθημερινή βάση.  Σε περιπτώσεις όπου η βαθμολογία κατά Finnegan είναι από 8 και πάνω, θα πρέπει να ζητείται παιδιατρική εκτίμηση.

Διαφορική διάγνωση και πρόσθετος έλεγχος
        Μια που τα νεογνά έχουν περιορισμένο ρεπερτόριο μη ειδικών δραστηριοτήτων, η διάκριση μεταξύ του συνδρόμου πτωχής νεογνικής προσαρμογής και των άλλων νεογνικών συνδρόμων μπορεί να είναι δύσκολη.  Στην διαφορική διάγνωση του συνδρόμου πτωχής νεογνικής προσαρμογής περιλαμβάνονται οι λοιμώξεις, τα μεταβολικά ή νευρολογικά προβλήματα, το σύνδρομο υπεργλοιότητας και τα σύνδρομα διέγερσης, όπως οι μικρές διαστάσεις αναλόγως της ηλικίας του κυήματος32,37,41.  Σε περίπτωση διαφωνίας για την προέλευση των συμπτωμάτων με τα οποία προσέρχεται το νεογνό, τότε οι διαγνώσεις αυτές θα πρέπει να αποκλειστούν.  Όμως, για να αποφύγουμε τις υπερβολικές διαγνωστικές εξετάσεις, είναι σημαντικό να παρατηρούνται τα νεογνά από εξειδικευμένους φροντιστές προκειμένου να αναγνωριστεί το σύνδρομο πτωχής νεογνικής προσαρμογής17,22,24,32,37,42,69.  Ο παιδίατρος αξιολογεί την στιγμή της έναρξης των συμπτωμάτων, τον τύπο και την πορεία τους, και φυσικά εξετάζει το νεογνό.  Όταν υπάρχουν συμπτώματα που δεν είναι τυπικά του συνδρόμου πτωχής νεογνικής προσαρμογής, όπως ο πυρετός, ή μια μη ειδική πορεία συμπτωματολογίας, όπως συμπτώματα που αναπτύσσονται 48 ώρες μετά την γέννηση, τότε θα πρέπει να αποκλειστούν άλλες διαγνώσεις.
        Το σύνδρομο πτωχής νεογνικής προσαρμογής μπορεί επίσης να προκληθεί από την χρήση οινοπνευματωδών ή ουσιών κατά την κύηση32.  Όταν υπάρχει αμφιβολία για τις πιθανές τοξικώσεις κατά την κύηση, τότε έχει ένδειξη η τοξικολογική εξέταση των ούρων55.

Θεραπεία
        Οι περισσότερες περιπτώσεις του συνδρόμου πτωχής νεογνικής προσαρμογής είναι ήπιες, μικρής διαρκείας και αυτοπεριοριζόμενες, χωρίς ανάγκη για θεραπεία5,19,22,24,26,42,46,69.   Συνήθως επαρκούν τα υποστηρικτικά μέτρα, όπως τα πολλά μικρά γεύματα κατ' επίκληση, το φάσκιωμα και η αύξηση της δερματικής επαφής με την μητέρα, που οδηγούν σε μια αυξημένη ρύθμιση της θερμοκρασίας και σε κανονικότερη αναπνοή5,19,24,26,37,42,46,69.   Σε σοβαρές μορφές του συνδρόμου όπου τα υποστηρικτικά μέτρα δεν είναι επαρκή, τότε η ασφαλής θεραπευτική επιλογή είναι η φαινοβαρβιτάλη22–24.  Η συμπτωματική αυτή θεραπεία χρησιμοποιείται επίσης σε περιπτώσεις διακοπής οπιοειδών22–24.


Πίνακας 3.  Συστάσεις για την παρακολούθηση και αντιμετώπιση της Πτωχής Νεογνικής Προσαρμογής
  
Γενικές Συστάσεις
Σε κατά τα άλλα υγιή νεογνά δεν απαιτούνται οι συνήθεις πρόσθετες εργαστηριακές εξετάσεις για να αποκλειστούν πιθανές νεογνικές επιπλοκές.
Προτιμάται η παρατήρηση σε μαιευτική πτέρυγα.  Μόνο όταν τα συμπτώματα του συνδρόμου πτωχής νεογνικής προσαρμογής είναι σοβαρά είναι τότε αναγκαία η εισαγωγή σε ΜΕΘ νεογνών.
Αποθαρρύνετε την χρήση οινοπνευματωδών ή ουσιών μια που αυτά επίσης προκαλούν πτωχή προσαρμογή του νεογνού.
Μια περίοδος παρατήρησης 48–72 ωρών επαρκεί όταν δεν εμφανίζονται συμπτώματα του συνδρόμου πτωχής προσαρμογής.
Όταν υπάρχουν συμπτώματα του συνδρόμου πτωχής νεογνικής προσαρμογής παρατηρείστε το νεογνό μέχρις ότου τα συμπτώματα του συνδρόμου υποχωρήσουν πλήρως.
Η κλίμακα Finnegan πρέπει να γίνεται κάθε οκτώ ώρες από εκπαιδευμένες νοσοκόμες.
Σε περίπτωση βαθμολογίας από 8 και πάνω θ πρέπει να γίνεται συχνότερα, κάθε δύο ώρες.
Η ερμηνεία της βαθμολογίας θα πρέπει να γίνεται από τον παιδίατρο.
Σε περίπτωση αμφιβολίας για την προέλευση των συμπτωμάτων θα πρέπει να αποκλειστούν άλλες διαγνώσεις, όπως οι λοιμώξεις, τα μεταβολικά ή νευρολογικά προβλήματα, η υπεργλοιότητα και τα σύνδρομα διέγερσης όπως το μικρό μέγεθος για την ηλικία.
Σε περίπτωση οποιασδήποτε αμφιβολίας για πιθανές τοξικώσεις κατά την κύηση ενδείκνυται ο τοξικολογικός έλεγχος ούρων.
Τα υποστηρικτικά μέτρα όπως τα συχνά μικρά γεύματα κατ' επίκληση, το φάσκιωμα και η αύξηση της δερματικής επαφής με την μητέρα επαρκούν τις περισσότερες φορές επαρκούν.
Σε σοβαρές εκδηλώσεις του συνδρόμου πτωχής νεογνικής προσαρμογής και όταν τα υποστηρικτικά μέτρα δεν επαρκούν, τότε η φαινοβαρβιτάλη αποτελεί μια ασφαλή θεραπευτική επιλογή.  Όταν η βαθμολογία κατά Finnegan δώσει τουλάχιστον δυο διαδοχικές φορές στο δίωρο τιμές από 8 και πάνω τότε αυτό αποτελεί ένδειξη φαρμακοθεραπείας.

Ειδικές συστάσεις αναφορικά με φάρμακα
Μετά από έκθεση σε λίθιο κατά την κύηση, διακόψτε όταν η ασθενής ξεκινά να γεννήσει και επαναχορηγείστε αμέσως μετά τον τοκετό.
Η δοσολογία των αντικαταθλιπτικών δεν φαίνεται να συσχετίζεται με τον κίνδυνο ανάπτυξης του συνδρόμου πτωχής νεογνικής προσαρμογής.  Κατά συνέπεια η μείωση της δοσολογίας δεν δεν προσφέρει στην πρόληψη του συνδρόμου αυτού.
Ενθαρρύνατε τον θηλασμό μετά από έκθεση στους εκλεκτικούς αναστολείς επαναπρόσληψης σεροτονίνης (SSRI), στην μιρταζαπίνη ή στην βενλαφαξίνη, μια που αυτό πιθανόν μειώνει τον κίνδυνο για σύνδρομο πτωχής προσαρμογής.


Αν και δεν υπάρχουν μελέτες για την αποτελεσματικότητα της φαινοβαρβιτάλης σε αυτή την περίπτωση, η εφαρμογή της σε νεογνά με ευερεθιστότητα ή σπασμούς είναι ασφαλής και κατοχυρωμένη103.  Όταν η βαθμολογία κατά Finnegan δώσει τουλάχιστον δυο φορές στο δίωρο τιμές από οκτώ και πάνω, τότε αυτό είναι μια ένδειξη φαρμακοθεραπείας σε ΜΕΘ νεογνών24.
        Πολλοί γονείς έχουν αισθήματα ενοχής όταν εμφανίζονται συμπτώματα του συνδρόμου πτωχής προσαρμογής37.  Είναι σημαντικό από την μια πλευρά να είμαστε ξεκάθαροι για την διάγνωση, και να εξηγήσουμε την μεταβατική και αυτοπεριοριζόμενηπορεία των συμπτωμάτωναπό την άλλη26,27.  Ο Πίνακας 3 παρουσιάζει τις συστάσεις σχετικά με την παρατήρηση του συνδρόμου πτωχής νεογνικής προσαρμογής.

Απώτερα αποτελέσματα του συνδρόμου πτωχής νεογνικής προσαρμογής
        Η επίδραση του συνδρόμου πτωχής νεοογνικής προσαρμογής στην νευρολογική ανάπτυξη των παιδιών ηλικίας 2–6 ετών μελετήθηκε από τον Klinger104.  Στην μελέτη αυτή παρακολουθήθηκαν τριάντα νεογνά με σύνδρομο πτωχής νεογνικής προσαρμογής και 52 νεογνά χωρίς το σύνδρομο αυτό, όλα εκτεθειμένα σε εκλεκτικούς αναστολείς επαναπρποσληψης σεροτονίνης (SSRI).  Δεν παρατηρήθηκε σημαντική διαφορά στους δείκτες νοημοσύνης, στα ευρήματα της νευρολογικής εξέτασης και στην ολική βαθμολογία ανάπτυξης104 (όπως μετρήθηκε από την εξέταση ανάπτυξης κατά Denver).  Η υποκατηγορία «κοινωνική συμπεριφορά» ήταν με σημαντικά μικρότερη βαθμολογία στα παιδιά που παρουσίασαν μετά τον τοκετό το σύνδρομο πτωχής νεογνικής προσαρμογής104.  Ο Oberlander αξιολόγησε την ανάπτυξη σε παιδιά ηλικίας 2 και 8 μηνών που είχαν εκτεθεί σε SSRI και κλοναζεπάμη δεν δεν παρατήρησε σημαντικές διαφορές μεταξύ νεογνών με και χωρίς το σύνδρομο νεογνικής προσαρμογής27.  Όμως είναι αναγκαία περαιτέρω έρευνα για να εξεταστούν οι απώτερες συνέπειες του συνδρόμου.

Συμπέρασμα
        Μετά από ενδομήτρια έκεθση σε ψυχοτρόπα φάρμακα τα νεογνά είναι σε κίνδυνο να αναπτύξουν συμπτώματα του συνδρόμου πτωχής νεογνικής προσαρμογής.  Αν και υπάρχει διαφωνία για την ακριβή αιτιολογία του συνδρομου πτωχής νεογνικής προσαρμογής, η πιο αληθοφανής εξήγηση είναι η διακοπή της επαφής με το φάρμακο, η τοξίκωση ή ο συνδυασμός και των δύο.  Η διάκριση του συνδρόμου πτωχής νεογνικής προσαρμογής από την τοξίκωση είναι δύσκολη μια που τα συμπτώματά τους είναι σε μεγάλο βαθμό παρόμοια.
        Το σύνδρομο πτωχής νεογνικής προσαρμογής αποτελείται από συμπτώματα από το νευρικό σύστημα, κεντρικό και αυτόνομο, από συμπτώματα του αναπνευστικού και του γαστρεντερικού συστήματος, συμπτώματα παρόμοια μετά από ενδομήτρια έκθεση είτε σε αντικαταθλιπτικά, είτε σε αντιψυχωσικά είτε σε βενζοδιαζεπίνες.  Στα περισσότερα νεογνά τα συμπτώματα είναι ήπια, όπως π.χ. διαταραχές του ύπνου.    Τα σοβαρά συμπτώματα, όπως οι σπασμοί, είναι σπάνια.  Από όλα τα νεογνά που εκτίθενται ενδομητρίως σε αντικαταθλιπτικά, περίπου 20–50% αναπτύσσουν συμπτώματα του συνδρόμου πτωχής νεογνικής προσαρμογής.  Δεν υπάρχουν στοιχεία για την επίπτωση του συνδρόμου μετά από έκεθση σε αντιψυχωσικά, σταθεροποιητές της ψυχικής διάθεσης ή βενζοδιαζεπίνες.  Τα περισσότερα συμπτώματα αναπτύσσονται εντός 48 ωρών και διαρκούν για 2-6 ημέρες.  Όμως μετά από έκθεση σε βανζοδιαζεπίνες, τα συμπτώματα μπορεί να επιμείνουν για μήνες.  Αν δεν εμφανιστούν συμπτώματα τις πρώτες 48 ώρες, η εμφάνιση του συνδρόμου γίνεται απίθανη.
        Οι υπόλοιποι παράγοντες του συνδρόμου πτωχής νεογνικής προσαρμογής δεν έχουν μελετηθεί πολύ.  Υπάρχουν αντικρουόμενα στοιχεία για την επίδραση της προωροτητας και των ψυχιατρικών συμπτωμάτων της μητέρας στο σύνδρομο πτωχής νεογνικής προσαρμογής.  Μετά από ενδομήτρια έκθεση στους εκλεκτικούς αναστολείς σεροτονίνης, σε μιρταζαπίνη ή βενλαφαξίνη, ο θηλασμός θεωρείται ως προστατευτικός ως προς την ανάπτυξη του συνδρόμου.  Εκτός αυτού, η δοσολογια των αντικαταθλιπτικών δεν φαίνεται να συσχετίζεται με τον κίνδυνο του συνδρόμου νεογνικής προσαρμογής.  Γι' αυτό, η μείωση της δόσης των αντικαταθλιπτικώνδεν είναι χρήσιμη για την πρόληψη του συνδρόμου.  Αυτό όμως δεν ισχύει για τις βενζοδιαζεπίνες και το λίθιο.
        Η παρακολούθηση σε μαιευτική πτέρυγα προτιμάται, μια που το σύνδρομο πτωχής νεογνικής προσαρμογής είναι κυρίως ήπιο και η εισαγωγή στην μαιευτική πτέρυγα ενισχύει την επαφή και την προσκόλληση μεταξύ μητέρας και παιδιού.  Μόνο όταν τα συμπτώματα του συνδρόμου νεογνικής προσαρμογής είναι σοβαρά γίνεται αναγκαία η μεταφορά σε μονάδα εντατικής θεραπείας νεογνών.  Εάν δεν εμφανιστούν συμπτώματα του συνδρόμου πτωχής νεογνικής προσαρμογής, μια περίοδος παρακολούθησης 48–72 ωρών επαρκεί.  Αυτό εφαρμόζεται για όλα τα ψυχοτρόπα φάρμακα.  Όταν υπάρχουν συμπτώματα του συνδρόμου νεογνικής προσαρμογής υποδεικνύεται να παρακολουθείται το νεογνό μέχρις ότου τα συμπτώματα του συνδρόμου υποχωρήσουν πλήρως.
        Για να παρατηρηθεί και να αντικειμενοποιηθεί η εμφάνιση και εξέλιξη του συνδρόμου είναι απαραίτητο ένα σύστημα βαθμολόγησης.  Η κλίμακα Finnegan πρέπει να χρησιμοποιείται κάθε οκτώ ώρες από εκπαιδευμένες νοσηλεύτριες.  Στην περίπτωση βαθμολογίας από οκτώ και πάνω τότε η εφαρμογή της θα πρέπει να γίνεται κάθε δυο ώρες.  Μια που η κλίμακα Finnegan δεν έχει ειδικότητα, η ερμηνεία της θα πρέπει να γίνεται από παιδίατρο.
        Μια που τα νεογνά έχουν περιορισμένο ρεπερτόριο μη ειδικών δραστηριοτήτων, τότε μπορεί να είναι δύσκολο να διαφοροδιαγνώσουμε το σύνδρομο πτωχής νεογνικής προσαρμογής από τα άλλα νεογνικά σύνδρομα.  Στην διαφοροδιάγνωση του συνδρόμου πτωχής νεογνικής προσαρμογής περιλαμβάνονται οι λοιμώξεις, τα μεταβολικά ή νευρολογικά προβλήματα, το σύνδρομο υπεργλοιότητας και τα σύνδρομα διέγερσης όπως το μειωμένο βάρος αναλογικά με την ηλικία κυήσεως.  Σε περίπτωση διαφωνίας για την προέλευση των συμπτωμάτων με τα οποία εισβάλλει η εικόνα τότε οι διαγνώσεις αυτές θα πρέπει να αποκλειστούν.  Όταν υπάρχει αμφιβολία για τις πιθανές τοξικώσεις κατά την διάρκεια της κύησης, τότε ενδείκνυται ο τοξικολογικός έλεγχος ούρων.
        Οι περισσότερες περιπτώσεις του συνδρόμου πτωχής νεογνικής προσαρμογής είναι ήπιες, μικρής διάρκειας και αυτοπεριοριζόμενες χωρίς ανάγκη για θεραπεία.    Συνήθως επαρκούν τα υποστηρικτικά μέτρα, όπως συχνά μικρά γεύματα κατ' επίκληση, το φάσκιωμα και η αυξημένη δερματική επαφή με την μητέρα οδηγώντας σε βελτιωμένη ρύθμιση της θερμοκρασίας και πιο φυσιολογική αναπνοή.  Σε σοβαρή μορφή του συνδρόμου όταν τα υποστηρικτικά μέτρα δεν επαρκούν, η φαινοβαρβιτάλη αποτελεί μια ασφαλή θεραπευτική επιλογή.  Όταν η κλίμακα Finnegan δίνει σε δυο διαδοχικές λήψεις της σε διάστημα διώρου βαθμολογία από 8 και πάνω τότε αυτό συνιστά ένδειξη φαρμακοθεραπείας.
        Τα απώτερα αποτελέσματα του συνδρόμου πτωχής νεογνικής προσαρμογής εξετάζονται σε δυο μελέτες27,104.  Φαίνεται να μην υπάρχουν μείζονες επιδράσεις, όπως είναι αναγκαίο να γίνουν περαιτέρω μελέτες προκειμένου να εξαχθούν συμπεράσματα για το θέμα αυτό.

Δήλωση
        Οι συγγραφείς δηλώνουν ότι δεν δεν υπάρχουν συγκρούσεις συμφερόντων σε αυτή την εργασία, ενώ δεν εξασφαλίστηκε εξωτερική χρηματοδότηση για την μελέτη αυτή.


Βιβλιογραφία
1.                      Marcus SM, Flynn HA, Blow FC, Barry KL. Depressive symptoms among pregnant women screened in obstetrics settings. J Womens Health (Larchmt). 2003;12(4):373–380. doi:10.1089/154099903765448880
2.                      Andersson L, Sundstromporomaa L, Bixo M, Wuff M, Bondestam K, Astrom M. Point prevalence of psychiatric disorders during the second trimester of pregnancy: A population-based study. American Journal of Obstetrics and Gynecology. 2003;189(1):148–154. doi:10.1067/mob.2003.336
3.                      Goedhart G, Snijders AC, Hesselink AE, van Poppel MN, Bonsel GJ, Vrijkotte TGM. Maternal Depressive Symptoms in Relation to Perinatal Mortality and Morbidity: Results From a Large Multiethnic Cohort Study. Psychosomatic Medicine. 2010;72(8):769–776. doi:10.1097/PSY.0b013e3181ee4a62
4.                      Lee H-C, Lin H-C. Maternal bipolar disorder increased low birth-weight and preterm births: A nationwide population-based study. Journal of Affective Disorders. 2010;121(1–2):100–105. doi:10.1016/j.jad.2009.05.019
5.                      Oberlander TF, Warburton W, Misri S, Aghajanian J, Hertzman C. Neonatal outcomes after prenatal exposure to selective serotonin reuptake inhibitor antidepressants and maternal depression using population-based linked health data. Arch Gen Psychiatry. 2006;63(8):898–906. doi:10.1001/archpsyc.63.8.898
6.                      Field T, Diego M, Hernandez-Reif M. Prenatal depression effects and interventions: A review. Infant Behavior and Development. 2010;33(4):409–418. doi:10.1016/j.infbeh.2010.04.005
7.                      Zuckerman B, Bauchner H, Parker S, Cabral H. Maternal depressive symptoms during pregnancy, and newborn irritability. J Dev Behav Pediatr. 1990;11(4):190–194.
8.                      Lundy B. Prenatal depression effects on neonates. Infant Behavior and Development. 1999;22(1):119–129. doi:10.1016/S0163–S6383(99) 80009-5.
9.                      Hay DF, Pawlby S, Waters CS, Sharp D. Antepartum and postpartum exposure to maternal depression: different effects on different adolescent outcomes. Journal of Child Psychology and Psychiatry. 2008;49(10):1079–1088. doi:10.1111/j.1469-7610.2008.01959.x
10.                    Wan MW, Salmon MP, Riordan DM, Appleby L, Webb R, Abel KM. What predicts poor mother–infant interaction in schizophrenia? Psychol. Med. 2006;37(04):537. doi:10.1017/S0033291706009172
11.                    Murray L, Fiori-Cowley A, Hooper R, Cooper P. The impact of postnatal depression and associated adversity on early mother-infant interactions and later infant outcome. Child Dev. 1996;67(5):2512–2526.
12.                    Bellantuono C, Bozzi F, Orsolini L, Catena-Dell’Osso M. The safety of escitalopram during pregnancy and breastfeeding: a comprehensive review. Hum Psychopharmacol. 2012;27(6):534–539. doi:10.1002/hup.2265
13.                    Yonkers KA, Wisner KL, Stewart DE, et  al. The management of depression during pregnancy: a report from the American Psychiatric Association and the American College of Obstetricians and Gynecologists. General Hospital Psychiatry. 2009;31(5): 403–413. doi:10.1016/j.genhosppsych.2009.04.003.
14.                    NICE. Antenatal and postnatal mental health. National Institute for Clinical Excellence. 2007:1–51.
15.                    Bellantuono C, Migliarese G, Gentile S. Serotonin reuptake inhibitors in pregnancy and the risk of major malformations: a systematic review. Hum Psychopharmacol. 2007;22(3):121–128. doi:10.1002/hup.836.
16.                    Haddad P. Antidepressant discontinuation syndromes: clinical relevance, prevention and management. Drug Safety. 2001;24(3):183–197.
17.                    Galbally M, Lewis AJ, Lum J, Buist A. Serotonin discontinuation syndrome following in utero exposure to antidepressant medication: prospective controlled study. Aust N Z J Psychiatry. 2009;43(9): 846–854. doi:10.1080/00048670903107583
18.                    Newport DJ, Viguera AC, Beach AJ, Ritchie JC, Cohen LS, Stowe ZN. Lithium placental passage and obstetrical outcome: implications for clinical management during late pregnancy. Am J Psychiatry. 2005;162(11):2162–2170. doi:10.1176/appi.ajp.162.11.2162
19.                    Altshuler LL, Cohen L, Szuba MP, Burt VK, Gitlin M, Mintz J. Pharmacologic management of psychiatric illness during pregnancy: dilemmas and guidelines. Am J Psychiatry. 1996;153(5):592–606.
20.                    Rampono J, Simmer K, Ilett KF, et al. Placental Transfer of SSRI and SNRI Antidepressants and Effects on the Neonate. Pharmacopsychiatry. 2009;42(03):95–100. doi:10.1055/s-0028-1103296
21.                    Boucher N, Bairam A, Beaulac-Baillargeon L. A new look at the neonate’s clinical presentation after in utero exposure to antidepressants in late pregnancy. Journal of Clinical Psychopharmacology. 2008;28(3):334–339. doi:10.1097/JCP.0b013e318173aa2e
22.                    Koren G. Is maternal use of selective serotonin reuptake inhibitors in the third trimester of pregnancy harmful to neonates? Canadian Medical Association Journal. 2005;172(11):1457–1459. doi:10.1503/cmaj.1041100
23.                    Klinger G, Merlob P. Selective serotonin reuptake inhibitor induced neonatal abstinence syndrome. Isr J Psychiatry Relat Sci. 2008;45(2): 107–113.
24.                    Sie SD, Wennink JMB, van Driel JJ, et al. Maternal use of SSRIs, SNRIs and NaSSAs: practical recommendations during pregnancy and lactation. Archives of Disease in Childhood – Fetal and Neonatal Edition. 2012;97(6):F472–F476. doi:10.1136/archdischild-2011-214239.
25.                    Anbu AT, Theodore A. Fluoxetine withdrawal syndrome in the newborn. Indian Pediatr. 2006;43(1):66–69.
26.                    Levinson-Castiel R, Merlob P, Linder N, Sirota L, Klinger G. Neonatal abstinence syndrome after in utero exposure to selective serotonin reuptake inhibitors in term infants. Arch Pediatr Adolesc Med. 2006;160(2):173–176. doi:10.1001/archpedi.160.2.173
27.                    Oberlander TF, Misri S, Fitzgerald CE, Kostaras X, Rurak D, Riggs W. Pharmacologic factors associated with transient neonatal symptoms following prenatal psychotropic medication exposure. J Clin Psychiatry. 2004;65(2):230–237.
28.                    Laine K, Heikkinen T, Ekblad U, Kero P. Effects of exposure to selective serotonin reuptake inhibitors during pregnancy on serotonergic symptoms in newborns and cord blood monoamine and prolactin concentrations. Arch Gen Psychiatry. 2003;60(7):720–726. doi:10.1001/archpsyc.60.7.720
29.                    Isbister GK, Dawson A, Whyte IM, Prior FH, Clancy C, Smith AJ. Neonatal paroxetine withdrawal syndrome or actually serotonin syndrome? Archives of Disease in Childhood – Fetal and Neonatal Edition. 2001;85(2):F147–F148.
30.                    Knoppert DC, Nimkar R, Principi T, Yuen D. Paroxetine toxicity in a newborn after in utero exposure: clinical symptoms correlate with serum levels. In: 2006;28:5–7.
31.                    Stiskal JA. Defective alleles may not have contributed to adverse effects. Ther Drug Monit. 2006;28(1):142–author reply 143.
32.                    Hudak ML, Tan RC. Newborn COFA, American Academy of Pediatrics, Newcomb C, drugs CO. Neonatal drug withdrawal. PEDIATRICS. 2012;129(2):e540–e560. doi:10.1542/peds.2011-3212
33.                    Bellissima V, Ververs TFF, Visser GHA, Gazzolo D. Selective serotonin reuptake inhibitors in pregnancy. Curr Med Chem. 2012;19(27): 4554–4561.
34.                    Sanz EJ, De-las-Cuevas C, Kiuru A, Bate A, Edwards R. Selective serotonin reuptake inhibitors in pregnant women and neonatal withdrawal syndrome: a database analysis. Lancet. 2005;365(9458):482–487. doi:10.1016/S0140-6736(05)17865-9
35.                    Gentile S. On categorizing gestational, birth, and neonatal complications following late pregnancy exposure to antidepressants: the prenatal antidepressant exposure syndrome. CNS Spectr. 2010;15(3): 167–185.
36.                    Byatt N, Deligiannidis KM, Freeman MP. Antidepressant use in pregnancy: a critical review focused on risks and controversies. Acta ­Psychiatrica Scandinavica. 2013;127(2):94–114. doi:10.1111/acps.12042
37.                    Jansson LM, Velez M. Neonatal abstinence syndrome. Curr Opin Pediatr. 2012;24(2):252–258. doi:10.1097/MOP.0b013e32834fdc3a
38.                    Field T. Prenatal Depression and Selective Serotonin Reuptake Inhibitors. Int J Neurosci. 2010;120(3):163–167. doi:10.3109/00207450802338697
39.                    Oberlander TF, Warburton W, Misri S, Aghajanian J, Hertzman C. Effects of timing and duration of gestational exposure to serotonin reuptake inhibitor antidepressants: population-based study. The British Journal of Psychiatry. 2008;192(5):338–343. doi:10.1192/bjp.bp.107.037101
40.                    Zeskind PS, Stephens LE. Maternal Selective Serotonin Reuptake Inhibitor Use During Pregnancy and Newborn Neurobehavior. PEDIATRICS. 2004;113(2):368–375. doi:10.1542/peds.113.2.368
41.                    Horst Ter PGJ, van der Linde S, Smit JP, et  al. Clomipramine concentration and withdrawal symptoms in ten neonates. Br J Clin Pharmacol. 2011:1–8. doi:10.1111/j.1365-2125.2011.04072.x
42.                    Ferreira E, Carceller AM, Agogue C, et al. Effects of Selective Serotonin Reuptake Inhibitors and Venlafaxine During Pregnancy in Term and Preterm Neonates. PEDIATRICS. 2007;119(1):52–59. doi:10.1542/peds.2006-2133
43.                    Uzun S, Kozumplik O, Jakovljević M, Sedić B. Side effects of treatment with benzodiazepines. Psychiatr Danub. 2010;22(1):90–93.
44.                    Galbally M, Snellen M, Walker S, Permezel M. Management of antipsychotic and mood stabilizer medication in pregnancy: recommendations for antenatal care. Aust N Z J Psychiatry. 2010;44(2):99–108. doi:10.3109/00048670903487217
45.                    Scheffers TPH, Enk JG. Gevolgen ssri-gebruik zwangeren bij de pasgeborene in de eerste 48 uur post partum. [Neonatal effects of SSRI-use during pregnancy during the first 48 hours after birth]. KIND. 2007;75(4):159–164. doi:10.1007/BF03061685
46.                    Udechuku A, Nguyen T, Hill R, Szego K. Antidepressants in pregnancy: a systematic review. Aust N Z J Psychiatry. 2010;44(11):978–996. doi:10.3109/00048674.2010.507543
47.                    Chambers CD, Johnson KA, Dick LM, Felix RJ, Jones KL. Birth outcomes in pregnant women taking fluoxetine. N Engl J Med. 1996;335(14):1010–1015. doi:10.1056/NEJM199610033351402
48.                    Alwan S, Friedman JM. Safety of selective serotonin reuptake inhibitors in pregnancy. CNS Drugs. 2009;23(6):493–509. doi:10.2165/00023210-200923060-00004
49.                    Källén B, Olausson PO. Maternal use of selective serotonin re-uptake inhibitors and persistent pulmonary hypertension of the newborn. Pharmacoepidem Drug Safe. 2008;17(8):801–806. doi:10.1002/pds.1570
50.                    Coppola D, Russo LJ, Kwarta RF, Varughese R, Schmider J. Evaluating the postmarketing experience of risperidone use during pregnancy: pregnancy and neonatal outcomes. Drug Saf. 2007;30(3):247–264.
51.                    Grzeskowiak LE, Gilbert AL, Morrison JL. Investigating outcomes following the use of selective serotonin reuptake inhibitors for treating depression in pregnancy: a focus on methodological issues. Drug Saf. 2011;34(11):1027–1048. doi:10.2165/11593130-000000000-00000
52.                    Malm H. Prenatal exposure to selective serotonin reuptake inhibitors and infant outcome. Ther Drug Monit. 2012;34(6):607–614. doi:10.1097/FTD.0b013e31826d07ea
53.                    Kendall-Tackett K, Hale TW. The use of antidepressants in pregnant and breastfeeding women: a review of recent studies. J Hum Lact. 2010;26(2):187–195. doi:10.1177/0890334409342071
54.                    McElhatton PR. The effects of benzodiazepine use during pregnancy and lactation. Reprod Toxicol. 1994;8(6):461–475.
55.                    Koren G, Finkelstein Y, Matsui D, Berkovich M. Diagnosis and management of poor neonatal adaptation syndrome in newborns exposed in utero to selective seretonin/norepinephrine reuptake inhibitors. J Obstet Gynaecol Can. 2009;31(4):348–350.
56.                   Lattimore KA, Donn SM, Kaciroti N, Kemper AR, Neal CR, Vazquez DM. Selective Serotonin Reuptake Inhibitor (SSRI) Use during Pregnancy and Effects on the Fetus and Newborn: A Meta-Analysis. J Perinatol. 2005;25(9):595–604. doi:10.1038/sj.jp.7211352
57.                    Oyebode F, Rastogi A, Berrisford G, Coccia F. Psychotropics in pregnancy: safety and other considerations. Pharmacol Ther. 2012;135(1):71–77. doi:10.1016/j.pharmthera.2012.03.008
58.                    Krüger S. Psychopharmacological Treatment of Mood and Anxiety Disorders During Pregnancy. In: Handbook of Experimental Pharmacology. Handbook of Experimental Pharmacology. Berlin, Heidelberg: Springer Berlin Heidelberg; 2012;214:279–305. doi:10.1007/978-3-642-30726-3_14.
59.                    Gentile S. Drug treatment for mood disorders in pregnancy. Curr Opin Psychiatry. 2011;24(1):34–40. doi:10.1097/YCO.0b013e3283413451
60.                    Hauser LA. Pregnancy and psychiatric drugs. Hosp Community Psychiatry. 1985;36(8):817–818.
61.                    Miller LJ. Psychopharmacology during pregnancy. Prim Care Update Ob/Gyn. 1996;3(3):79–85.
62.                    Sitland-Marken PA, Rickman LA, Wells BG, Mabie WC. Pharmacologic management of acute mania in pregnancy. Journal of Clinical Psychopharmacology. 1989;9(2):78–87.
63.                    Levy M, Spino M. Neonatal withdrawal syndrome: associated drugs and pharmacologic management. Pharmacotherapy. 1993;13(3): 202–211.
64.                    Patil AS, Kuller JA, Rhee EHJ. Antidepressants in pregnancy: a review of commonly prescribed medications. Obstet Gynecol Surv. 2011;66(12):777–787. doi:10.1097/OGX.0b013e31823e0cbf
65.                    Bakker MK, Kölling P, van den Berg PB, de Walle HEK, de Jong-van den Berg LTW. Increase in use of selective serotonin reuptake inhibitors in pregnancy during the last decade, a population-based cohort study from the Netherlands. Br J Clin Pharmacol. 2008;65(4):600–606. doi:10.1111/j.1365-2125.2007.03048.x
66.                    Reefhuis J, Friedman J. Selective serotinin-reuptake inhibitors and persistent pulmonary hypertension of the newborn. N England Journal of Medicine. 2006;354:2188–2189.
67.                    Ververs T, van Dijk L, Yousofi S, Schobben F, Visser GH. Depression during pregnancy: views on antidepressant use and information sources of general practitioners and pharmacists. BMC Health Serv Res. 2009;9(1):119. doi:10.1186/1472-6963-9-119
68.                    Seligman NS, Almario CV, Hayes EJ, Dysart KC, Berghella V, Baxter JK. Relationship between maternal methadone dose at delivery and neonatal abstinence syndrome. J Pediatr. 2010;157(3):428–433. e1. doi:10.1016/j.jpeds.2010.03.033
69.                    Moses-Kolko EL, Bogen D, Perel J, et al. Neonatal signs after late in utero exposure to serotonin reuptake inhibitors: literature review and implications for clinical applications. JAMA. 2005;293(19):2372–2383. doi:10.1001/jama.293.19.2372
70.                    Misri S, Oberlander TF, Fairbrother N, et al. Relation between prenatal maternal mood and anxiety and neonatal health. Can J Psychiatry. 2004;49(10):684–689.
71.                    Trenque T, Piednoir D, Frances C, Millart H, Germain ML. Reports of withdrawal syndrome with the use of SSRIs: a case/non-case study in the French Pharmacovigilance database. Pharmacoepidem Drug Safe. 2002;11(4):281–283. doi:10.1002/pds.704
72.                    Källén B. Neonate characteristics after maternal use of antidepressants in late pregnancy. Arch Pediatr Adolesc Med. 2004;158(4):312–316. doi:10.1001/archpedi.158.4.312
73.                    van Driel JJ, Wennink JHMB, Heres MHB, Honig A. Intrauterine exposure to SSRIs: no reason for routine hypoglycaemia screening. Ned Tijdschr Geneeskd. 2010;154(8):A339.
74.                    ‘t Jong GW, Einarson T, Koren G, Einarson A. Antidepressant use in pregnancy and persistent pulmonary hypertension of the newborn (PPHN): a systematic review. Reprod Toxicol. 2012;34(3):293–297. doi:10.1016/j.reprotox.2012.04.015
75.                    Food and Drug Administration advise on drug safety. Available from: http://www.fda.gov/Drugs/DrugSafety/ucm283375.htm. Accessed May 24, 2013.
76.                    Horst Ter PGJ, Jansman FGA, van Lingen RA, Smit J-P, de Jong-van den Berg LTW, Brouwers JRBJ. Pharmacological aspects of neonatal antidepressant withdrawal. Obstet Gynecol Surv. 2008;63(4):267–279. doi:10.1097/OGX.0b013e3181676be8
77.                    Stewart DE. Clinical practice. Depression during pregnancy. N Engl J Med. 2011;365(17):1605–1611. doi:10.1056/NEJMcp1102730
78.                    Gentile S. The safety of newer antidepressants in pregnancy and breast-feeding. Drug Saf. 2005;28(2):137–152.
79.                    Boucher N, Koren G, Beaulac-Baillargeon L. Maternal use of venlafaxine near term: correlation between neonatal effects and plasma concentrations. Ther Drug Monit. 2009;31(3):404–409. doi:10.1097/FTD.0b013e3181a58fb4
80.                    Nielsen RE, Damkier P. Pharmacological treatment of unipolar depression during pregnancy and breast-feeding – a clinical overview. Nord J Psychiatry. 2012;66(3):159–166. doi:10.3109/08039488. 2011.650198
81.                    Newport DJ, Calamaras MR, DeVane CL, et al. Atypical antipsychotic administration during late pregnancy: placental passage and obstetrical outcomes. Am J Psychiatry. 2007;164(8):1214–1220. doi:10.1176/appi.ajp.2007.06111886
82.                    Galbally M, Snellen M, Lewis AJ. A review of the use of psychotropic medication in pregnancy. Curr Opin Obstet Gynecol. 2011;23(6): 408–414. doi:10.1097/GCO.0b013e32834b92f3
83.                    Gentile S. Lithium in pregnancy: the need to treat, the duty to ensure safety. Expert Opin Drug Saf. 2012;11(3):425–437. doi:10.1517/1474 0338.2012.670419
84.                    Galbally M, Roberts M, Buist A. Perinatal Psychotropic Review Group. Mood stabilizers in pregnancy: a systematic review. Aust N Z J Psychiatry. 2010;44(11):967–977. doi:10.3109/00048674.2010.50 6637
85.                    Iqbal MM, Sohhan T, Mahmud SZ. The effects of lithium, valproic acid, and carbamazepine during pregnancy and lactation. J Toxicol Clin Toxicol. 2001;39(4):381–392.
86.                    Ananth J. Side effects on fetus and infant of psychotropic drug use during pregnancy. Int Pharmacopsychiatry. 1976;11(4):246–260.
87.                    Kozma C. Neonatal toxicity and transient neurodevelopmental deficits following prenatal exposure to lithium: Another clinical report and a review of the literature. Am J Med Genet. 2005;132A(4):441–444. doi:10.1002/ajmg.a.30501
88.                    Robinson GE, Stewart DE, Flak E. The rational use of psychotropic drugs in pregnancy and postpartum. Can J Psychiatry. 1986;31(3): 183–190.
89.                    Kanto J, Erkkola R. Obstetric analgesia: pharmacokinetics and its relation to neonatal behavioral and adaptive functions. Biol Res Pregnancy Perinatol. 1984;5(1):23–35.
90.                    García-Algar O. Nicotine withdrawal symptoms in newborns. Arch Bronconeumol. 2008;44(10):509–511.
91.                    Sit D, Perel JM, Wisniewski SR, Helsel JC, Luther JF, Wisner KL. Mother-Infant Antidepressant Concentrations, Maternal Depression, and Perinatal Events. J Clin Psychiatry. 2011;72(07):994–1001. doi:10.4088/JCP.10 m06461
92.                    Costei AM, Kozer E, Ho T, Ito S, Koren G. Perinatal outcome following third trimester exposure to paroxetine. Arch Pediatr Adolesc Med. 2002;156(11):1129–1132.
93.                    Whitelaw AG, Cummings AJ, McFadyen IR. Effect of maternal lorazepam on the neonate. Br Med J (Clin Res Ed). 1981;282(6270): 1106–1108.
94.                    Warburton W, Hertzman C, Oberlander TF. A register study of the impact of stopping third trimester selective serotonin reuptake inhibitor exposure on neonatal health. Acta Psychiatrica Scandinavica. 2009;121(6):471–479. doi:10.1111/j.1600-0447.2009.01490.x
95.                    Abdel-Latif ME. Effects of Breast Milk on the Severity and Outcome of Neonatal Abstinence Syndrome Among Infants of Drug-Dependent Mothers. PEDIATRICS. 2006;117(6):e1163–e1169. doi:10.1542/peds.2005-1561
96.                    McQueen KA, Murphy-Oikonen J, Gerlach K, Montelpare W. The impact of infant feeding method on neonatal abstinence scores of methadone-exposed infants. Adv Neonatal Care. 2011;11(4):282–290. doi:10.1097/ANC.0b013e318225a30c
97.                    Koren G, Moretti M, Kapur B. Can venlafaxine in breast milk attenuate the norepinephrine and serotonin reuptake neonatal withdrawal syndrome. J Obstet Gynaecol Can. 2006;28(4):299–302.
98.                    Oberlander TF, Bonaguro RJ, Misri S, Papsdorf M, Ross CJD, Simpson EM. Infant serotonin transporter (SLC6A4) promoter genotype is associated with adverse neonatal outcomes after prenatal exposure to serotonin reuptake inhibitor medications. Mol Psychiatry. 2007;13(1):65–73. doi:10.1038/sj.mp.4002007
99.                    Bot P. Neonatal effects of exposure to selective serotonin reuptake inhibitors during pregnancy. Archives of Disease in Childhood – Fetal and Neonatal Edition. 2006;91(2):F153–F153. doi:10.1136/adc.2004.066431
100.                  Kieviet N, Dolman K, Wennink H, Heres M, Honig A. Withdrawal in newborns after exposure to psychotropic medications during pregnancy. Ned Tijdschr Geneeskd. 2012;156(16):A4395.
101.                  Austin M-P. To treat or not to treat: maternal depression, SSRI use in pregnancy and adverse neonatal effects. Psychol Med. 2006;36(12):1663. doi:10.1017/S003329170600835X
102.                  Finnegan LP, Kron RE, Connaughton JF, Emich JP. Assessment and treatment of abstinence in the infant of the drug-dependent mother. Int J Clin Pharmacol Biopharm. 1975;12(1–2):19–32.
103.                  Vento M, de Vries LS, Alberola A, et  al. Approach to seizures in the neonatal period: a European perspective. Acta Paediatrica. 2010;99(4):497–501. doi:10.1111/j.1651-2227.2009.01659.x
104.                  Klinger G, Frankenthal D, Merlob P, et  al. Long-term outcome following selective serotonin reuptake inhibitor induced neonatal abstinence syndrome. J Perinatol. 2011. doi:10.1038/jp.2010.211