Τρίτη, 22 Μαρτίου 2016

Τα κριτήρια κατά DSM-5 για την κατάθλιψη με μικτά χαρακτηριστικά: Αποχαιρετισμός στην μικτή κατάθλιψη

Acta Psychiatr Scand 2014: 129: 4-16 - doi: 10.1111/acps.12140

Κλινική επισκόπηση:

Τα κριτήρια κατά DSM-5 για την κατάθλιψη με μικτά χαρακτηριστικά: Αποχαιρετισμός στην μικτή κατάθλιψη


Koukopoulos A, Sani G. DSM-5 criteria for depression with mixed features: a farewell to mixed depression.

Σκοπός: Η ανασκόπηση ως προς τα προτεινόμενα κριτήρια κατά DSM-5 για την μικτή κατάθλιψη υπό το φως μιας ακλόνητης ιστορικά και επιστημονικά τεκμηρίωσης.
Μέθοδος: Η εκτεταμένη ιστορική έρευνα και η συστηματική ανασκόπηση των εργασιών που χρησιμοποιήθηκαν από το DSM-5 ως εργασίες αναφοράς και μια έρευνα στο PubMed.
Αποτελέσματα: Όπως περιέγραψε και ο Ιπποκράτης, οι μικτές καταθλιπτικές καταστάσεις έχουν περιγραφεί ως καταστάσεις που το άτομο υποφέρει ψυχικά έντονα, μια δυσφορία που αποτελείται από καταθλιπτική ψυχική διάθεση, εσωτερική ένταση και άσκοπη ψυχοκινητική ανησυχία. Στο DSM-5 προτείνονται νέα κριτήρια για έναν καθοριστή μικτών εκδηλώσεων, ως μέρος της κατάθλιψης είτε στην μείζονα καταθλιπτική διαταραχή είτε στην διπολική διαταραχή. Τα κριτήρια αυτά απαιτούν, ως διαγνωστικά ειδικά, μανιακά/υπομανιακά συμπτώματα, τα οποία είναι τα λιγότερο συχνά είδη συμπτωμάτων τα οποία στην πραγματικότητα εμφανίζονται στις μικτές καταθλιπτικές καταστάσεις. Η πρόταση του DSM-5 βασίζεται σχεδόν αποκλειστικά σε μια υποθετική ευχή να αποφευχθεί η επικάλυψη μανιακών και καταθλιπτικών συμπτωμάτων. Οι μικτές καταστάσεις στην πραγματικότητα δεν είναι τίποτα άλλο παρά αλληλεπικάλυψη μανιακών και καταθλιπτικών συμπτωμάτων.
Συμπέρασμα: Σε αυτή την εργασία πραγματοποιήσαμε ανασκόπηση της ψυχοπαθολογίας και της έρευνας επί των μικτών καταθλιπτικών καταστάσεων, ενώ προσπαθήσαμε να αναδείξουμε το ότι η πρόταση του DSM-5 έχει αδύναμη επιστημονική βάση και δεν αναγνωρίζει έναν μεγάλο αριθμό μικτών καταθλιπτικών καταστάσεων. Αυτό μπορεί να είναι επικίνδυνο εξαιτίας της διαφορετικής θεραπείας που απαιτείται σε αυτές τις καταστάσεις.

A. Koukopoulos1, G. Sani1,2,3
1Κέντρο Lucio Bini, Rome, Italy,
2Τμήμα NESMOS (Νευροεπιστημών, Ψυχικής Υγείας και Αισθητηρίων Οργάνων),
Σχολή Ιατρικής και Ψυχολογίας, Νοσοκομείο Αγίου Ανδρέα, Πανεπιστήμιο Σαπιένζα Ρώμης, Ιταλία, και
3Τμήμα Κλινικής και Συμπεριφορικής Νευρολογίας, Εργαστήριο Νευροψυχιατρικής, IRCCS Santa Lucia Foundation, Ρώμη, Ιταλία.

Λέξεις-κλειδιά: συναισθηματικές διαταραχές, αντικαταθλιπτικά, διπολική διαταραχή, κατάθλιψη.

Athanasios Koukopoulos, Centro Lucio Bini,
Via Crescenzio 42, 00193 Rome, Italy. E-mail: a.koukopoulos@fastwebnet.it
Αποδοχή προς έκδοση στις 26 Μαρτίου 2013


Κλινικές Συστάσεις

  1. Η ιστορική και επιστημονική τεκμηρίωση δείχνει ότι οι ασθενείς με μικτή κατάθλιψη παρουσιάζουν εξωστρεφή συμπτώματα όπως ψυχοκινητική διέγερση, ευερεθιστότητα, πληθώρα και φυγή σκέψεων και ιδεών, καθώς και λογόρροια. Αυτή η κλινική εικόνα χαρακτηρίζεται την ίδια στιγμή, από καταθλιπτική διάθεση, άγχος, προεξάρχουσα απελπισία, οδύνη, και μεγάλο κίνδυνο αυτοκτονίας.
  2. Τα προτεινόμενα κριτήρια από το DSM-5 για την μικτή κατάθλιψη υποδεικνύουν, μαζί με ένα μείζον καταθλιπτικό επεισόδιο, την παρουσία τουλάχιστον τριών από επτά σαφών υπομανιακών συμπτωμάτων. Αυτή η κλινική εικόνα είναι εξαιρετικά σπάνια στις μικτές καταθλιπτικές καταστάσεις και δεν στοχεύει στο πόσο πολύ το άτομο υποφέρει σε συνάρτηση με την μικτή κατάθλιψη.
  3. Η εφαρμογή των προτεινόμενων από το DSM-5 κριτηρίων για την μικτή κατάθλιψη θα οδηγήσει είτε σε υπερδιάγνωση είτε σε απώλεια της διάγνωσης στους ασθενείς αυτούς. Μια ανεπαρκής θεραπεία (π.χ. θεραπεία με αντικαταθλιπτικά) θα μπορούσε να επιδεινώσει την ανησυχία και να αυξήσει τον κίνδυνο αυτοκτονίας.
Συμπληρωματικά σχόλια
Τα κλινικά δεδομένα που παρουσιάζονται σε αυτήν την μελέτη βασίζονται σε νατουραλιστικές μακροχρόνιες κλινικές μελέτες. Αντίθετα με την οπτική μας, στην τρέχουσα βιβλιογραφία μπορεί κάποιος να βρει αρκετές εργασίες που αναφέρουν καθαρά υπομανιακά επεισόδια κατά την διάρκεια καταθλιπτικών επεισοδίων. Αυτή η κλινική εικόνα φαίνεται να είναι σπάνια και να μοιάζει περισσότερο με μια μικτή υπομανιακή παρά με μείζονα καταθλιπτική κατάσταση.


Γιατί τα κριτήρια της μικτής κατάθλιψης κατά DSM-5 είναι εσφαλμένα

Εισαγωγή
Η απώλεια της ανησυχίας

Από την σύστασή του, ο Αμερικανικός ψυχιατρικός κόσμος, όπως αυτός εκφράζεται από το σύστημα DSM, δεν αισθανόταν άνετα με τις μικτές μορφές των συναισθηματικών διαταραχών. Στην πρώτη του έκδοση του 1952 (1), το DSM τοποθετούσε τις μικτές εκδηλώσεις σε μια θέση περιφερειακή, μαζί με τις συνεχιζόμενες κυκλικές μορφές, ως μέρος της διάγνωσης «μανιακή καταθλιπτική αντίδραση, άλλη». Στην δεύτερή του έκδοση του 1968 (2), υπό τον τίτλο «Άλλες μείζονες συναισθηματικές διαταραχές», το DSM δήλωνε: «Οι μείζονες συναισθηματικές διαταραχές για τις οποίες δεν γίνει μια ειδικότερη διάγνωση περιλαμβάνονται εδώ», όπως η «μικτή μανιοκαταθλιπτική νόσος, στην οποία τα μανιακά και καταθλιπτικά συμπτώματα εμφανίζονται σχεδόν ταυτόχρονα». Μια σημαντική αλλαγή στο DSM-III (3), που δημοσιεύτηκε το 1980, ήταν η εισαγωγή του όρου «διπολική διαταραχή» στην θέση της μανιοκαταθλιπτικής νόσου. Σε αυτό το νέο πλαίσιο, η μικτή μορφή της διπολικής διαταραχής ορίζεται ως εξής: «το τρέχον (ή το πιο πρόσφατο) επεισόδιο περιλαμβάνει την πλήρη εικόνα συμπτωμάτων τόσο του μανιακού όσο και του μείζονος καταθλιπτικού επεισοδίου, αναμεμειγμένα ή ταχέως αντικαθιστάμενα κάθε λίγες ημέρες». Ο ορισμός αυτός κρατήθηκε ουσιαστικά ο ίδιος, με την εξαίρεση του κριτήριου διαρκείας των δυο εβδομάδων για καταθλιπτικά συμπτώματα στο DSM-III-R, που δημοσιεύτηκε το 1987 (4). Το DSM-IV, 1994 (5), και το DSM-IV-TR, 2000 (6), περιόρισαν περαιτέρω τον ορισμό των μικτών επεισοδίων, απαιτώντας ειδικά την ταυτόχρονη παρουσία ενός πλήρους μανιακού και ενός πλήρους καταθλιπτικού επεισοδίου. Αυτός ο ορισμός του DSM-IV αποδείχθηκε, με τουλάχιστον δυο δεκαετίες εμπειρία , ως μικρής κλινικής σημασίας επειδή αυτή η κλινική εικόνα είναι πολύ σπάνια.
Το DSM-III είχε ένα ακόμα λάθος: έκανε την ψυχοκινητική ανησυχία διαγνωστικά μη συσχετιζόμενη. Η ψυχοκινητική ανησυχία καταγράφηκε και έγινε ισοδύναμη της ψυχοκινητικής επιβράδυνσης, ως μέρος ενός πέμπτου κριτηρίου για το μανιακό καταθλιπτικό επεισόδιο: «ψυχοκινητική ανησυχία ή επιβράδυνση σχεδόν κάθε μέρα (παρατηρούμενη από άλλους, όχι μόνο υποκειμενικές εμπειρίες ανησυχίας ή επιβράδυνσης)». Αυτή η κατάταξη της ψυχοκινητικής ανησυχίας ως μόνο μέρους ενός υποκριτηρίου της μείζονος κατάθλιψης, έκανε το ίδιο εύκολη την διάγνωση της ίδιας διαταραχής, του μείζονος καταθλιπτικού επεισοδίου, τόσο σε κάποιον με σοβαρή ανησυχία όσο και σε κάποιον χωρίς καθόλου ανησυχία. Η ψυχοκινητική ανησυχία, η οποία για καιρό θεωρούνταν ως βασικό συστατικό ενός ειδικού τύπου συναισθηματικής κατάστασης (όπως εξηγείται παρακάτω), έγινε διαγνωστικά μη ειδική.
Όπως επισημαίνεται από ερευνητές και ιστορικούς, οι αναθεωρήσεις του DSM δεν βασίζονται αποκλειστικά στην επιστημονική τεκμηρίωση. Εξυπηρετούν πολλές λειτουργίες -διοικητικές, νομικές, οικονομικές, εκπαιδευτικές- στον «πραγματικό κόσμο» (7) και μεταξύ όλων αυτών των λειτουργιών, δεν ήταν πάντα εύκολο να βρίσκεται η επιστήμη στην πρώτη γραμμή, όπως παραδέχονται τόσο παλαιότεροι υπεύθυνοι των DSM (8) όσο και κάποιοι ιστορικοί (9).
Πριν το DSM-III, το μόνο Αμερικανικό σύστημα κατάταξης που ήταν αποκλειστικά και ολοκληρωτικά βασισμένο σε επιστημονική τεκμηρίωση, ήταν τα Ερευνητικά Διαγνωστικά Κριτήρια (Research Diagnostic Criteria, RDC) (10). Εκεί η διεγερμένη κατάθλιψη θεωρούνταν υπότυπος της μείζονος καταθλιπτικής διαταραχής και στηριζόταν από εξαιρετικά διαγνωστικά κριτήρια. Ατυχώς, τα κριτήρια RDC για την διεγερμένη κατάθλιψη δεν μεταφέρθηκαν στα DSM-III ή -IV.
Τα τελευταία χρόνια, ολοένα και περισσότεροι ψυχίατροι (11-20) εκφράζουν την απογοήτευσή τους για την επίσημη άποψη, προτείνοντας την διεγερμένη κατάθλιψη ως μια μικτή μορφή συναισθηματικών διαταραχών. Σε προηγούμενη έρευνα της ομάδας μας (21), προτείναμε για τα μικτά καταθλιπτικά σύνδρομα με ψυχοκινητική διέγερση τον παραδοσιακό όρο της «διεγερμένης κατάθλιψης» σύμφωνα με τα αρχικά RDC (10): την παρουσία τουλάχιστον δύο από τις παρακάτω εκδηλώσεις ψυχοκινητικής διέγερσης (όχι απλά υποκειμενικό άγχος) για μερικές ημέρες κατά την διάρκεια του τρέχοντος επεισοδίου: βηματισμός με τα χέρια σφιγμένα, αδυναμία να καθίσει ακίνητος, «τράβηγμα» ή τρίψιμο σε μαλλιά, δέρμα, ρούχα ή άλλα αντικείμενα, ξεσπάσματα παραπόνου ή με φωνές, καθώς και το να μιλάς συνέχεια και συνεχώς ή «να μην φαίνεται (το άτομο) να σταματά να μιλά». Με άλλα λόγια, η ψυχοκινητική διέγερση, όταν υπάρχει, αρκεί να θέσει την διάγνωση. Με αυτόν τον τρόπο, η «διεγερμένη κατάθλιψη», η πιο δραματική μορφή της μικτής καταθλιπτικής κατάστασης, θα κρατούσε την κατάλληλη ονομασία και θα διακρινόταν ξεκάθαρα από τις άλλες μορφές των μικτών καταθλιπτικών καταστάσεων, χωρίς ψυχοκινητική διέγερση, για την οποία προτείναμε τον όρο «μικτή κατάθλιψη», την φαινομενολογία της οποίας θα περιγράψουμε με κάποιες λεπτομέρειες.
Η ψυχοκινητική διέγερση υπάρχει σε πολλές περιπτώσεις, αλλά όχι σε όλες. Η καταθλιπτική, αγχώδης ψυχική διάθεση και η εσωτερική ψυχική διέγερση κυριαρχούν στην κλινική εικόνα της μικτής κατάθλιψης. Στις περιπτώσεις χωρίς ψυχοκινητική διέγερση, η εσωτερική αναστάτωση είναι το κύριο σύμπτωμα. Αυτή η ενδογενής διέγερση κάνει τον ασθενή φοβισμένο και αγχωμένο. Και αυτό είναι πολύ συχνό στους ασθενείς με μικτή κατάθλιψη, όπως επίσης επιβεβαιώνεται από μια πολύ πρόσφατη μελέτη (22).
Οι ασθενείς περιγράφουν αυτή την έντονη εσωτερική ένταση με την χρήση μεταφορών όπως: «αισθάνομαι σαν να εκρήγνυμαι μέσα μου», ή «αισθάνομαι μια βίαιη δύναμη μέσα μου σαν να ήθελα να σπάσω τα πάντα», ή «αισθάνομαι λεπίδες να μου ξεσκίζουν τα έντερα». Περιγράφουν μια εσωτερική αναστάτωση ή ένα ηλεκτρικό ρεύμα να περνά μέσα από το σώμα. Η ένταση αυτή εκδηλώνεται ως μυϊκή τάση ή πόνοι. Η διαστολική πίεση είναι μερικές φορές αυξημένη πάνω από 90-100 mmHg. Η εσωτερική αναστάτωση εκδηλώνεται επίσης με ευερεθιστότητα ή αισθήματα απρόκλητης οργής. Σε άλλες περιπτώσεις, υπάρχει ευερεθιστότητα και μερικές φορές λεκτική ή και έργω επιθετικότητα, συνήθως εντός του οικογενειακού περιβάλλοντος όπως παρατηρείται από τον Lange (23). Σε εξαιρετικές περιπτώσεις, αυτή η οργή σε συνδυασμό με απελπισία είναι το αίτιο του βίαιου χαρακτήρα των αποπειρών αυτοκτονίας (που μερικές φορές καλείται raptus melancholicus). Πολλοί ασθενείς που υποφέρουν από διεγερμένη κατάθλιψη παραπονιούνται για μια διαταραχή της σειράς των σκέψεων που καλείται συνωστισμός ή συρροή σκέψεων ή με άλλα παρόμοια ονόματα. Αυτές οι ταχέως γενόμενες σκέψεις δεν εκφράζονται λεκτικά αλλά οι ασθενείς βασανίζονται από αυτές. Σε αντίθεση με αυτές, η φυγή ιδεών στους ασθενείς σε μανία εκφράζεται λεκτικά με μια πληθώρα λέξεων ή πίεση (λόγου) ή σαφώς λογορροϊκή ομιλία. Στην φυγή ιδεών στην μανία, οι σκέψεις έρχονται και φεύγουν γρήγορα σαν να κυνηγούν η μια την άλλη ή αλληλεπικαλύπτονται συνεχώς χωρίς καμία διασύνδεση μεταξύ τους. Οι καταθλιπτικοί μηρυκασμοί διαφέρουν επίσης τόσο από την φυγή ιδεών στην μανία όσο και από την επιταχυνόμενη σκέψη στην μικτή κατάθλιψη. Οι γνήσιοι καταθλιπτικοί μηρυκασμοί αποτελούνται μόνο από λίγες σκέψεις που μεταφέρουν τα άγχη και τους φόβους του ασθενή, και υπάρχουν σταθερά ή επανέρχονται συχνά. Οι ασθενείς παραπονιούνται για το περιεχόμενό τους και όχι για την πορεία τους. Φυσικά υπάρχουν περιπτώσεις μετάβασης μεταξύ συρρεουσών σκέψεων και μηρυκασμών και η διάκριση μπορεί να είναι δύσκολη. Η κινητική ανησυχία και οι συνωστιζόμενες ή συρρέουσες σκέψεις φαίνεται να έχουν αντίστροφη σχέση: η πνευματική ενεργοποίηση είναι πιο συχνή και πιο έντονη σε ασθενείς που δεν δείχνουν σημαντική κινητική ανησυχία. Στην μικτή κατάθλιψη, η ομιλία παρουσιάζει μικρή αναστολή – είναι πληθωρική και, σε μερικές περιπτώσεις, μοιάζει με την πίεση λόγου των μανιακών ασθενών. Είναι πολύ έντονο το πώς υποφέρουν ψυχικά, δεν μπορούν να το αντέξουν αυτό το βάρος, γεγονός το οποίο εκφράζεται με έναν δραματικό τρόπο. Εξαιτίας της χαρακτηριστικά μεγάλης ενεργητικότητας και παρορμητικότητας της μικτής κατάθλιψης, ο κίνδυνος αυτοκτονίας είναι πολύ μεγάλος: «ήθελα να σκοτωθώ για να σταματήσω την ανησυχία μου» είχε πει ένας ασθενής. Η ευμεταβλητότητα της ψυχικής διάθεσης και η αντιδραστικότητα του συναισθήματος είναι επίσης χαρακτηριστικά της κλινικής εικόνας της μικτής κατάθλιψης. Σε αντίθεση με την απουσία επιβράδυνσης της ομιλίας και της κινητικότητας, υπάρχει αναστολή της εμπρόθετης δραστηριότητας, η οποία στις σοβαρότερες περιπτώσεις είναι σχεδόν πλήρης. Σε ήπιες μορφές, ο ασθενής είναι ιδιαίτερα δραστήριος και μερικές φορές αγχωμένα υπερδραστήριος. Η ανηδονία και η έλλειψη ενδιαφερόντων είναι εκσεσημασμένες σε όλες τις περιπτώσεις. Η πρώιμη αϋπνία που συνοδεύεται συχνά από συρρέουσες σκέψεις, είναι συχνή (24).
Έχουμε προτείνει ειδικά διαγνωστικά κριτήρια, για την ώρα υπό αξιολόγηση, για αυτούς τους ασθενείς με «μικτή κατάθλιψη» (Πίνακας 1).


Πίνακας 1. Διαγνωστικά κριτήρια για την μικτή κατάθλιψη χωρίς ψυχοκινητική ανησυχία, όπως προτάθηκαν από τους Koukopoulos et al. (21)

Μαζί με την Μείζονα Κατάθλιψη, θα πρέπει να υπάρχουν τουλάχιστον τρία από τα παρακάτω συμπτώματα:
  1. Εσωτερική ανησυχία & ένταση
  2. Συνωστισμός ή συρρέουσες σκέψεις
  3. Ευερεθιστότητα ή απρόκλητη αίσθηση οργής
  4. Απουσία σημείων επιβράδυνσης
  5. Ομιλητικότητα
  6. Δραματική περιγραφή του πόσο υποφέρει ή συχνά ξεσπάσματα οδυρμού
  7. Πρώιμη αϋπνία

DSM-5
Τώρα, το DSM-5 (25) προτείνει τα παρακάτω κριτήρια για ένα Μείζον Καταθλιπτικό Επεισόδιο με Μικτές Εκδηλώσεις, κριτήρια που θα μπορούσαν να εφαρμοστούν είτε για την μείζονα καταθλιπτική διαταραχή είτε για την διπολική διαταραχή (Πίνακας 2).
Στην δικιά μας κλινική πρακτική, έχουμε δει το τρίτο και το τέταρτο κριτήριο (ονομαστικά, πιο ομιλητικός από το σύνηθες ή πίεση λόγου, και φυγή ιδεών ή υποκειμενική εμπειρία ότι οι σκέψεις του συρρέουν) συχνά στην μικτή κατάθλιψη, αλλά τα άλλα πέντε κριτήρια είναι εξαιρετικά σπάνια, αν δεν υπάρχουν καθόλου.

Σκοπός της μελέτης
Ο σκοπός της μελέτης αυτής ήταν να παρασχεθεί μια εκτεταμένη άποψη στην ψυχοπαθολογική κλινική εικόνα της μικτής κατάθλιψης, αναφέροντας επιλεγμένα ευρήματα από την κλασσική και σύγχρονη επιστημονική βιβλιογραφία.

Πίνακας 2. Προτεινόμενα κριτήρια στο DSM-5 για τον καθοριστή μικτών εκδηλώσεων της κατάθλιψης

Εάν κυριαρχεί η κατάθλιψη, ικανοποιούνται πλήρως τα κριτήρια για ένα μείζον καταθλιπτικό επεισόδιο και υπάρχουν τουλάχιστον τρία από τα παρακάτω συμπτώματα σχεδόν κάθε ημέρα κατά την διάρκεια του επεισοδίου
1. «Ανεβασμένο», επεκτεινόμενο συναίσθημα
2. Διογκωμένη αυτοεκτίμηση ή αίσθηση μεγαλείου
3. Πιο ομιλητικός από το σύνηθες ή πίεση λόγου
4. Φυγή ιδεών ή υποκειμενική εμπειρία ότι οι σκέψεις συρρέουν
5. Αύξηση της ενεργητικότητας ή των στοχοκατευθυνόμενων δραστηριοτήτων (κοινωνικά, στην εργασία ή στο σχολείο ή στην σεξουαλική δραστηριότητα)
6. Αυξημένη ή υπερβολική εμπλοκή σε δραστηριότητες με μεγάλη πιθανότητα επώδυνων συνεπειών (εμπλοκή σε απεριόριστες αγορές, αχαλίνωτες σεξουαλικές δραστηριότητες ή βλακώδεις επιχειρηματικές επενδύσεις)
7. Μειωμένη ανάγκη για ύπνο (η αίσθηση ξεκούρασης υπάρχει παρά το ότι η διάρκεια του ύπνου είναι μικρότερη από την συνηθισμένη (σε αντίθεση με την αϋπνία)
Τα μικτά συμπτώματα παρατηρούνται από άλλους και αναπαριστούν μια αλλαγή από την συνηθισμένη συμπεριφορά του ατόμου
Για εκείνους που ικανοποιούν πλήρως τα κριτήρια του επεισοδίου τόσο για την Μανία όσο και για την Κατάθλιψη ταυτόχρονα, θα πρέπει να θεωρηθούν ότι βιώνουν ένα Επεισόδιο Μανίας με μικτά χαρακτηριστικά, εξαιτίας της εκσεσημασμένης έκπτωσης και της κλινικής σοβαρότητας του πλήρους μανιακού επεισοδίου
Ο καθοριστής του μικτού επεισοδίου μπορεί να εφαρμοστεί σε καταθλιπτικά επεισόδια που βιώνονται στην Μείζονα Καταθλιπτική Διαταραχή, στην Διπολική Διαταραχή Ι, ΙΙ και Μη Κατατασσόμενη Αλλού
Η μικτή συμπτωματολογία δεν οφείλεται σε άμεσες επιδράσεις μιας ουσίας στην φυσιολογία του οργανισμού (π.χ., μια ουσία υπό κατάχρηση, μια φαρμακευτική αγωγή ή μια άλλη θεραπεία)

Εκτός αυτού, σκοπός μας ήταν να παρουσιάσουμε την υπόθεση ότι τα επερχόμενα κριτήρια του DSM-5 για την μικτή κατάθλιψη έχουν μικρή κλινική σημασία και να υποδείξουμε ότι θα μπορούσε να υιοθετηθεί μία εναλλακτική συλλογή συμπτωμάτων για να γίνει δυνατό να τεθεί η διάγνωση της μικτής κατάθλιψης.


Υλικά και μέθοδοι
Πραγματοποιήθηκε μια εκτεταμένη ιστορική ανασκόπηση των κύριων εργασιών για την μικτή κατάθλιψη. Εκτός αυτού, προχωρήσαμε σε συστηματική ανασκόπηση των εργασιών που χρησιμοποιήθηκαν ως εργασίες αναφοράς από την Ομάδα Εργασίας του DSM-5 επί των Διαταραχών της Ψυχικής Διάθεσης. Τελικά, πραγματοποιήθηκε μια έρευνα στην βάση δεδομένων PubMed για τον έλεγχο άρθρων που δημοσιεύτηκαν από το 1994 έως τον Σεπτέμβριο του 2012 χρησιμοποιώντας τις εξής λέξεις-κλειδιά: «διεγερμένη κατάθλιψη» ή «μικτή καταθλιπτική κατάσταση» ή «μικτό καταθλιπτικό σύνδρομο». Με δεδομένη την έκταση της ψυχιατρικής βιβλιογραφίας στο θέμα αυτό, δεν έγινε για το θέμα αυτό συστηματική ανασκόπηση, αλλά χρησιμοποιήθηκαν σημαντικές σχετικές αναφορές για να υποστηρίξουν την συζήτηση. Επιλέχθηκαν πρωτότυπα άρθρα που περιέγραφαν ξεκάθαρα την κλινική εικόνα ασθενών με μικτά καταθλιπτικά επεισόδια – εκτός αυτού, σε περιπτώσεις επαναλαμβανομένων μελετών των ίδιων ερευνητικών ομάδων βασισμένες στο ίδιο ή πολύ παρόμοιο δείγμα ασθενών με μικτή κατάθλιψη, ελήφθησαν υπ’ όψη μόνο οι πιο πρόσφατες μελέτες τους. Αποκλείστηκαν οι εργασίες ανασκόπησης, τα γράμματα προς τον αρχισυντάκτη και εργασίες γραμμένες σε άλλη γλώσσα εκτός των Αγγλικών.


Αποτελέσματα
Τα δεδομένα από την ιστορία: η μικτή κατάθλιψη στην κλασσική βιβλιογραφία
Από τα αρχαία χρόνια, η μελαγχολία συχνά περιγραφόταν με εξωστρεφή συμπτώματα. Ο Ιπποκράτης (460-377 π.Χ.) (26) γράφει στο Νόσοι II:
Άγχος: Ο ασθενής αισθάνεται κάτι σαν ένα αγκάθι να του καρφώνει και να του τρώει τα σωθικά. Φεύγει μακριά από το σκοτάδι και από τους ανθρώπους, αγαπά το σκοτάδι και συλλαμβάνεται σε πανικό είναι τρομοκρατημένος και βλέπει οράματα τρομακτικά, απαίσιους εφιάλτες και μερικές φορές πεθαμένους ανθρώπους. Η νόσος προσβάλλει τους περισσότερους ανθρώπους την άνοιξη.
Επίσης γράφει: «Αν ο φόβος ή η ένταση (δυσθυμία) διαρκούν για πολύ, τότε πρόκειται για μελαγχολία». Η μελαγχολία γινόταν αντιληπτή με το να έχει πολλές παραλλαγές, μεταξύ των οποίων το άγχος και την ανησυχία, που αντανακλούσε την ψυχοκινητική ενεργοποίηση, ήταν κυρίως μικτά επεισόδια με κεντρικά (πυρηνικά) συμπτώματα την λυπημένη ψυχική διάθεση και την ανηδονία.
Ο Αρεταίος από την Καππαδοκία (1ος αιώνας μ.Χ.) (27) γράφει ότι «οι μελαγχολικοί μπορούν να γίνουν εύκολα εξοργισμένοι», και δήλωνε ότι «οι μελαγχολικοί πάσχουν από βίαιη οργή και λύπη και απαίσια κακοκεφιά».
Τέτοιες περιγραφές συναντιούνται επανειλημμένα σε αρχαίους Έλληνες και Ρωμαίους συγγραφείς. Στον Ισλαμικό κόσμο γινόντουσαν οι ίδιες παρατηρήσεις. Στον 10ο αιώνα μ.Χ., ο Ίμπν Ιμράν, που έγραψε την πρώτη μονογραφία παγκοσμίως αποκλειστικά αφιερωμένη στην μελαγχολία, παρατήρησε ότι η μελαγχολία μπορεί να οριστεί από «τους φόβους και τις αμφιβολίες που καταλαμβάνουν την ψυχή του ατόμου και προκαλούν πανικό και φόβο» (28).
Οι σύγχρονοι Δυτικοί ιατροί συνέχισαν να αναπαράγουν αυτές τις αρχαίες αλήθειες. Ο Heinroth (29) μιλά για την «melancholia mixta catholica» (καθολική μικτή μελαγχολία) και για την «melancholia furens» (οργίλη μελαγχολία). Ο Benjamin Rush (30) γράφει για την υποχονδρίαση ότι «οι ασθενείς είναι για λίγο ευερέθιστοι και μερικές φορές εξοργίζονται εύκολα τσακώνονται με τους φίλους τους και τις σχέσεις τους». Ο Griesinger (31) θεώρησε την μελαγχολία ως νόσημα του συναισθήματος, διακρίνοντας τα συναισθήματα σε δυο κύριες κατηγορίες: τα επεκτεινόμενα, θετικά συναισθήματα και τα καταθλιπτικά, αρνητικά συναισθήματα. Την οργή την είχε θέσει σε μια ενδιάμεση κατάσταση. Περιέγραψε την «μελαγχολία με την αυστηρή αίσθηση» και την «μελαγχολία με καταστροφικές τάσεις». Την οργή την θεωρούσε μικτό συναίσθημα.
Ο Jean Pierre Falret (32) περιγράφει την «αγχώδη μελαγχολία» ως εξής:
οι ασθενείς που μετακινούνται αδιάκοπα και γίνονται ανήσυχοι, που ενοχλούν όλους τους άτυχους συντρόφους τους, τους υπαλλήλους τους κλπ. συνήθως δεν έχουν ούτε το προμελετημένο σχέδιο, ούτε την πραγματική πρόθεση του να είναι αναστατωμένοι ή εχθρικοί προς κάποιον - φαίνεται ότι μόνο φωνάζουν, τραγουδούν, κλαίνε και εκτελούν ταχείες κινήσεις για να ξεφύγουν από μια οδυνηρή εσωτερική κατάσταση, από ένα λιγότερο ή περισσότερο έντονο άγχος.
Παρομοίως, ο Jules Baillarger (33) γράφει για τους ασθενείς που έχουν συμπτώματα ανησυχίας κατά τη διάρκεια της μελαγχολίας τους.
Ο πρώτος που χρησιμοποίησε τον όρο «διεγερμένη μελαγχολία» ήταν ο Franz Richarz το 1858 (34), με τον όρο «διέγερση» (ανησυχία) να επιλέχθηκε για να τονίσει την άσκοπη κινητική που παρατηρείται σε αυτό το είδος της μελαγχολίας.
Αυτή η μακρά παράδοση κορυφώθηκε, όπως και με πολλές άλλες πτυχές της ψυχιατρικής νοσολογίας, στις προσεκτικές περιγραφές του Kraepelin (35). Ο ίδιος περιγράφει δύο μορφές μικτής κατάθλιψης:
Διεγερμένη (excited) κατάθλιψη. Είναι εδώ μια περίπτωση των ασθενών που εμφανίζουν αφενός αξιοπερίεργη πτωχεία σκέψεων αλλά από την άλλη πλευρά μεγάλη ανησυχία. Είναι επικοινωνιακοί, χρειάζονται τον γιατρό, έχουν μια μεγάλη αποθήκη λέξεων, αλλά είναι εξαιρετικά μονότονοι στο λόγο τους. Ως προς την ψυχική τους διάθεση είναι ανήσυχοι, αποκαρδιωμένοι, δακρυσμένοι, ευερέθιστοι, ενώ περιστασιακά αναδύεται μια συγκεκριμένη αυτο-ειρωνεία. Ο ενθουσιασμός των ασθενών δεν είναι επίσης συνήθως δεν είναι τόσο θυελλώδης ή πρωτεϊκός. Τρέχουν από εδώ και από εκεί, πάνω και κάτω, σφίγγουν τα χέρια τους, ξεριζώνουν κυριολεκτικά διάφορα πράγματα, φωνάζουν δυνατά έξω ευθεία μπροστά τους, και δίνουν διάσταση ομιλίας σε ρυθμικές κραυγές.
Η κατάθλιψη με φυγή ιδεών. Στη συνηθισμένη εικόνα της κατάθλιψης η αναστολή της σκέψης μπορεί να αντικατασταθεί από την φυγή ιδεών... [οι ασθενείς] δεν μπορούν καθόλου να συγκρατήσουν γρήγορα τις σκέψεις τους, που συνεχώς πράγματα έρχονται και συνωστίζονται στο κεφάλι τους... σε τέτοιες περιπτώσεις έχουμε να κάνουμε με την εμφάνιση της φυγής ιδεών, που μόνο λόγω της αναστολής των εξωτερικών κινήσεων του λόγου δεν είναι αναγνωρίσιμη...
...Περιστασιακά οι ασθενείς, οι οποίοι δεν μπορούν να δώσουν λεκτική έκφραση σε τίποτα στην ομιλία, είναι σε θέση να γράψουν, και, στη συνέχεια, συνθέτουν προς έκπληξή μας ολοκληρωμένη έγγραφα, συχνά ασύνδετα, γεμάτο ιδέες αμαρτίας και παραληρητικούς φόβους».
Ο Wilhelm Weygandt, ο οποίος επινόησε τον όρο «αγχώδη κατάθλιψη» στην περίφημη μονογραφία του για τις μικτές καταστάσεις (36), θεωρεί αγχώδη κατάθλιψη την συσχέτιση της καταθλιπτικής ψυχικής διάθεσης με ψυχοκινητική διέγερση και φυγή ιδεών. Αναφέρει αυξημένη διάθεση μόνο στις περιπτώσεις της μετάβασης σε αμιγείς ή μεικτές μανιακές/υπομανιακές καταστάσεις.
Στις προαναφερθείσες περιγραφές, η κλινική εικόνα των ασθενών με μικτή κατάθλιψη χαρακτηρίζεται σαφώς από διεγερτικά συμπτώματα: ψυχοκινητική ανησυχία, άγχος, αγωνία, συρρέουσες και συνωστιζόμενες σκέψεις, ευερεθιστότητα και οργή. Τα συμπτώματα αυτά θεωρήθηκαν ο πυρήνας της κατάθλιψης με μικτές εκδηλώσεις. Σε αυτούς τους κλασικούς συγγραφείς, με δύο χιλιετίες της κλινικής εμπειρίας, δεν υπάρχει καμία αναφορά των πέντε από τα επτά συμπτώματα (με εξαίρεση την πίεση λόγου και την φυγή ιδεών) που αποτελούν μέρος των κριτηρίων του DSM-5 για μικτές εκδηλώσεις.


Η τεκμηρίωση της επιστήμης: η μικτή κατάθλιψη στην σύγχρονη βιβλιογραφία
Στην ιστοσελίδα του DSM-5 (25), η Ομάδα Εργασίας επί των Διαταραχών της Ψυχικής Διάθεσης έδωσε λεπτομέρειες όσον αφορά την πρόταση αυτή. Περιληπτικά, αναγνώρισαν ότι ένα σημαντικό ποσοστό των ατόμων με διάγνωση μείζονος καταθλιπτικού επεισοδίου κατά DSM-IV παρουσιάζουν επίσης συμπτώματα μανίας ανεπαρκή σε αριθμό ώστε να ικανοποιούν τον ορισμό του DSM-IV για το μεικτό επεισόδιο. Ειδικότερα, στην ανασκόπησή τους επί της πρόσφατης έρευνας, ανέφεραν την συχνότητα των ασθενών με μείζονα καταθλιπτική διαταραχή και με τουλάχιστον ένα μανιακό σύμπτωμα να κυμαίνεται από 22-50%, και με τουλάχιστον τρία μανιακά συμπτώματα να κυμαίνεται από 7-23%. Παρόμοια ποσοστά βρέθηκαν μεταξύ των καταθλιπτικών ασθενών με διπολική διαταραχή Ι & ΙΙ: περισσότεροι από τους μισούς βίωσαν τουλάχιστον ένα μανιακό σύμπτωμα, ενώ 10-16% βίωναν τουλάχιστον τρία μανιακά συμπτώματα.
Η Ομάδα Εργασίας επί των Διαταραχών της Ψυχικής Διάθεσης επίσης αποδέχτηκε ότι οι μικτοί καταθλιπτικοί ασθενείς είναι πιθανόν να ανήκουν στο διπολικό φάσμα με δεδομένο το γεγονός ότι σε σύγκριση με την μείζονα καταθλιπτική διαταραχή, εμφανίζουν μικρότερη ηλικία έναρξης, μεγαλύτερο αριθμό επεισοδίων, περισσότερες ημέρες με ευερέθιστη ή αυξημένη ψυχική διάθεση το προηγούμενο έτος, και μεγαλύτερη πιθανότητα για κατάχρηση οινοπνευματωδών στο παρελθόν, για απόπειρες αυτοκτονίας, για παρελθούσα ταχεία ανακύκλιση (rapid cycling) και εφ’ όρου ζωής διάγνωση διπολικής διαταραχής. Τελικά, τόνισαν πώς ο ορισμός της μικτής κατάστασης κατά DSM-IV οδηγούσε σε μειωμένη εντόπιση σημαντικών κλινικών και θεραπευτικών πληροφοριών. Το ανωτέρω σκεπτικό βασίζεται σε δεδομένα από αρκετές εργασίες που δημοσιεύτηκαν την προηγούμενη δεκαετία (37-45).
Προχωρήσαμε σε ανασκόπηση των ίδιων εργασιών για να βρεθούν κλινικές περιγραφές ασθενών με μικτή κατάθλιψη και για να αξιολογηθεί ο τύπος και η συχνότητα των υπομανιακών και μανιακών συμπτωμάτων κατά την διάρκεια των καταθλιπτικών επεισοδίων.
Ο Πίνακας 3 παρουσιάζει τα άρθρα που ανασκοπήθηκαν και τα κύρια ευρήματα.
Πέντε μελέτες ανέφεραν τον τύπο και την συχνότητα των εντός των καταθλιπτικών επεισοδίων μανιακών/υπομανιακών συμπτωμάτων. Οι Sato και συν. (37) έθεσαν ευθέως την ερώτηση. Επέλεξαν 958 νοσηλευόμενους (863 μονοπολικοί, 25 ΔΔ ΙΙ και 70 ΔΔ Ι) με τρέχον καταθλιπτικό επεισόδιο (διαγνώσεις κατά ICD-10: καταθλιπτικό επεισόδιο F33.0, και διπολική συναισθηματική διαταραχή, τρέχον επεισόδιο καταθλιπτικό F31.3-31.5). Πάνω από 100 ψυχιατρικά συμπτώματα αξιολογήθηκαν κατά την εισαγωγή και όλοι οι ασθενείς αξιολογήθηκαν βάσει του συστήματος της Εταιρείας για την Μεθοδολογία και την Τεκμηρίωση στην Ψυχιατρική (Association for Methodology and Documentation in Psychiatry, AMPD). Και στις τρεις ομάδες, τα συχνότερα συμπτώματα ήταν η ψυχοκινητική ανησυχία, η ευερεθιστότητα, οι συρρέουσες σκέψεις / φυγή ιδεών, η απόσπαση της προσοχής και η λογόρροια. Η ευφορία και το αίσθημα μεγαλείου κυμαίνονταν από 1% (4-6 από τους 863 μονοπολικούς ασθενείς) έως 4% (1 στους 25 ασθενείς με διπολική ΙΙ), οι υπερβολικές κοινωνικές επαφές από 1% (7 από τους 863 μονοπολικούς ασθενείς) έως 4% (1 από τους 25 ασθενείς με διπολική διαταραχή ΙΙ), και η αυξημένη επιθυμία (ενεργητικότητα) από 5% (44 από τους 863 μονοπολικούς ασθενείς) έως 9% (6 από τους 70 ασθενείς με διπολική διαταραχή Ι). Στο τμήμα της Συζήτησης, οι συγγραφείς σαφέστατα δηλώνουν ότι «η ευφορία και το αίσθημα μεγαλείου ήταν πολύ σπάνια συμπτώματα στους καταθλιπτικούς ασθενείς μας ώστε αυτά να χρησιμοποιηθούν για την επιλογή ασθενών με καταθλιπτικές μικτές καταστάσεις».
Οι Akiskal & Benazzi (38) παρουσίασαν μια συστηματική κλινική περιγραφή 337 ασθενών με μικτά καταθλιπτικά επεισόδια (ΔΔII = 226, ΜΚ = 151). Οι ασθενείς αξιολογήθηκαν με βάση την Δομημένη Κλινική Συνέντευξη για Διαταραχές του Άξονα Ι του DSM-I – Κλινική Έκδοση (SCID-CV). Οι συγγραφείς χρησιμοποίησαν τον ορισμό της καταθλιπτικής μικτής κατάστασης ως μείζονος καταθλιπτικού επεισοδίου συν τουλάχιστον τριών ταυτόχρονων υπομανιακών συμπτωμάτων και σημείων.
Αναφορικά με τα κλινικά υπομανιακά συμπτώματα, τα τρία ταυτόχρονα υπομανιακά συμπτώματα και σημεία είχαν στατιστικά σημαντική σχέση (P<0,01) μόνο με την ευερεθιστότητα, την αυξημένη ευχάριστη δραστηριότητα, την ψυχοκινητική ανησυχία, την απόσπαση της προσοχής, την αυξημένη ομιλητικότητα και την συμφόρηση/συρροή των σκέψεων.
Οι Maj και συν. (40) πραγματοποίησαν μια μελέτη σε ασθενείς με διάγνωση διεγερμένης κατάθλιψης κατά τα Ερευνητικά Διαγνωστικά Κριτήρια (Research Diagnostic Criteria, RDC) σε σύγκριση με δείγμα ασθενών με μη διεγερμένη κατάθλιψη και με ένα δείγμα ασθενών σε καταθλιπτική φάση της διπολικής διαταραχής Ι. Όλοι οι ασθενείς αξιολογήθηκαν βάσει της Κλίμακας Βαθμονόμησης της Αναλυτικής Ψυχοπαθολογίας (Comprehensive Psychopathological Rating Scale, CPRS). Πέρα από τις προβλεπόμενες σημαντικές διαφορές σε όρους συχνότητας, οι ομάδες ασθενών τόσο με όσο και με δίχως διεγερμένη κατάθλιψη παρουσίασαν τα ίδια πιο συχνά υπομανιακά συμπτώματα: φυσική ανησυχία, ευερέθιστη διάθεση, μεγαλύτερη ομιλητικότητα, απόσπαση προσοχής και συρρέουσες σκέψεις/φυγή ιδεών. Οι συγγραφείς δεν βρήκαν καταθλιπτικούς ασθενείς, είτε με διεγερμένη κατάθλιψη είτε όχι, με αυξημένη ψυχική διάθεση, διογκωμένη αυτοεκτίμηση ή αίσθημα μεγαλείου, μειωμένη ανάγκη για ύπνο ή υπερδραστηριότητα, κοινωνικά ή εργασιακά. Το σύμπτωμα της «υπερβολικής εμπλοκής σε δραστηριότητες με δυνητικά επώδυνες συνέπειες» ήταν λίγο πιο συχνό στην ομάδα της διεγερμένης κατάθλιψης, αλλά τα απόλυτα ποσοστά ήταν πολύ μικρά (3,2% έναντι 0%, P = 0,08).
Οι Goldberg και συν. (43) ανέλυσαν τα δεδομένα 1380 συναισθηματικών ασθενών [Διπολικοί ασθενείς σε μείζον καταθλιπτικό επεισόδιο χωρίς μανιακά συμπτώματα = 431, Διπολικοί ασθενείς σε μείζον καταθλιπτικό επεισόδιο με υποσυνδρομική μανία (ένα έως τρία συμπτώματα μανίας) = 745, πλήρες μικτό επεισόδιο = 204], επιλεγμένοι από 4107 άτομα καταταγμένα στο Πρόγραμμα Συστηματικής Ενίσχυσης της Θεραπείας για την Διπολική Διαταραχή (Systematic Treatment Enhancement Program for Bipolar Disorder, STEP-BD). Η απόσπαση της προσοχής, η ευερέθιστη ψυχική διάθεση, η ψυχοκινητική ανησυχία, οι συρρέουσες σκέψεις, η αυξημένη ομιλητικότητα ήταν τα πιο συχνά αναγνωριζόμενα συμπτώματα μανίας σε αυτό το μεγάλο δείγμα διπολικών ασθενών με μείζον καταθλιπτικό επεισόδιο. Οι συγγραφείς υποστήριξαν ότι:
αξίζει να σημειωθεί ότι στα ειδικά μανιακά συμπτώματα με την μεγαλύτερη συχνότητα στους διπολικούς ασθενείς σε καταθλιπτικά επεισόδια δεν συμπεριλαμβάνονται ούτε η υπερθυμία ούτε το αίσθημα μεγαλείου. Αυτό υποδεικνύει ότι τα κριτήρια «Β» του DSM-IV-TR για την μανία μπορεί, χωρίς να υπάρχει πρόθεση, να λειτουργήσουν με τρόπο τέτοιο ώστε να μειώνουν την αναγνώριση των συμπτωμάτων μανίας σε διπολικούς καταθλιπτικούς ασθενείς.
Οι Fiedorowicz και συν. (44) έλεγξαν μαζικά 550 ασθενείς με διάγνωση μείζονος καταθλιπτικής διαταραχής σύμφωνα με τα ερευνητικά διαγνωστικά κριτήρια (RDC). Στο τέλος της περιόδου παρακολούθησης (μέση διάρκεια = 17,5 χρόνια), η αλλαγή της διάγνωσης από μείζονα καταθλιπτική διαταραχή σε διπολική διαταραχή έλαβε χώρα σε 108 ασθενείς (ΔΔΙ = 41, ΔΔΙΙ = 67). Όλοι οι ασθενείς αξιολογήθηκαν κατά την έναρξη της παρακολούθησης για πέντε συμπτώματα μανίας (αυξημένη διάθεση, μικρότερες ανάγκες για ύπνο, ασυνήθιστα ενεργητικοί, αυξημένη στοχοκατευθυνόμενη δραστηριότητα και αίσθημα μεγαλείου) χρησιμοποιώντας την κλίμακα Schedule of Affective Disorders and Schizophrenia (SADS). Οι ασθενείς δεν ελέγχθηκαν ομοιόμορφα για άλλα συμπτώματα μανίας. Σε όλη την ομάδα, αυτά τα μανιακά συμπτώματα, παρόμοια με τα κριτήρια κατά DSM-5, κυμάνθηκαν μόνο σε ποσοστά 7-12%.
Περιληπτικά, πέντε από τα επτά άρθρα που χρησιμοποιήθηκαν ως αναφορά από την Ομάδα Εργασίας για τις Διαταραχές της Ψυχικής Διάθεσης του DSM-5 ασχολήθηκαν με το θέμα της φαινομενολογίας των μικτών καταθλιπτικών καταστάσεων. Σε τρία από αυτά, (37, 40, 43), οι συγγραφείς δεν βρήκαν κάποια από τα προτεινόμενα συμπτώματα του DSM-5 ως διαγνωστικώς συσχετιζόμενα για την αναγνώριση της κατάθλιψης με μικτές εκδηλώσεις. Στην πραγματικότητα, οι Sato και συν. (37) επιβεβαίωσαν με αποφασιστικότητα ότι η ευφορία και το αίσθημα μεγαλείου, τα δυο πρώτα διαγνωστικά κριτήρια που προτείνονται από το DSM-5, ήταν πολύ σπάνια για να θεωρηθούν διαγνωστικώς σημαντικά στις κλινικές εικόνες της μικτής κατάθλιψης. Όταν τα κριτήρια DSM παρατηρήθηκαν, όπως τα σαφή υπομανιακά συμπτώματα (44), αυτά δεν ήταν συχνά (εμφανίζονται μόνο στο 7-12% των καταθλιπτικών ασθενών).



Άλλες μελέτες που δεν περιλαμβάνονται στην αναφορά της Ομάδας Δράσης για το DSM-5

Ο Πίνακας 4 παρουσιάζει τις υπόλοιπες εργασίες τις οποίες ανασκοπήσαμε στην επισκόπηση της βιβλιογραφίας.
Οι Perlis και συνεργάτες (46), αναλύοντας δεδομένα από την μελέτη STAR*D, αξιολόγησε την παρουσία μικτών εκδηλώσεων σε 2397 ασθενείς με μείζονα καταθλιπτική διαταραχή. Χρησιμοποίησαν μια τροποποιημένη έκδοση του Ερωτηματολόγιου Διαλογής Ψυχιατρικών Διαγνώσεων (Psychiatric Diagnosis Screening Questionnaire, PDSQ). Αυτοί οι ασθενείς παρουσίασαν συναισθηματική εμπλοκή (15,0%), ομιλητικότητα (14,9%), παρορμητικότητα (14,3%), κέφι (11,6%), εμπιστοσύνη (10,4%), αύξηση της ενεργητικότητας/μειωμένο ύπνο (7,1%). Οι συγγραφείς διαπίστωσαν μια «συσχέτιση μεταξύ των προτεινόμενων μικτών εκδηλώσεων κατά DSM-5 και της μεγαλύτερης πιθανότητας ύφεσης».
Οι Judd και συνεργάτες (47) μελέτησαν την συχνότητα των υποσυνδρομικών συμπτωμάτων μανίας, χρησιμοποιώντας μια τροποποιημένη εκδοχή της συνέντευξης SADS, μεταξύ 142 ατόμων με διπολική κατάθλιψη. Τα συχνότερα συμπτώματα που διαπιστώθηκαν ήταν ευερεθιστότητα (57%), ψυχοκινητική διέγερση (39,4%), αυξημένη ψυχική διάθεση (13,4%), φυγή ιδεών ή συρρέουσες σκέψεις (11,3%), και απόσπαση προσοχής (9,9%).
Οι Pae κ.ά.. (48) βρήκαν ως τα πιο κοινά συμπτώματα μεταξύ 72 ασθενών με μικτή κατάθλιψη την φυγή ιδεών (60%), την ευερεθιστότητα (59%), και την απόσπαση προσοχής (58%). Τα αποτελέσματα αυτά είναι σύμφωνα με εκείνα που είχαν διαπιστωθεί προηγουμένως από άλλους συγγραφείς (49, 50).
Η δυσφορία, που ορίζεται ως ένα σύνολο συμπτωμάτων όπως η εσωτερική ένταση, η ευερεθιστότητα, η επιθετική συμπεριφορά και επιθετικότητα, διαπιστώθηκε στο 73,3% των ασθενών με μικτή κατάσταση (51). Παρομοίως, οι Olgiati και συν. (52) διαπίστωσαν ότι η δυσφορία, μαζί με ψυχωσικά συμπτώματα και με μειωμένη ανάγκη για ύπνο, ήταν ένας ανεξάρτητος προγνωστικός δείκτης της διεγερμένης κατάθλιψης σε ένα πολυπαραγοντικό μοντέλο.
Οι Sato και συν. (53) πραγματοποίησαν μια ανάλυση παραγόντων των 43 συμπτωμάτων που περιελάμβαναν ένα ευρύ φάσμα τόσο καταθλιπτικών, καθώς και υπομανακών συμπτωμάτων, τα οποία αξιολογήθηκαν συστηματικά χρησιμοποιώντας μια προτυποποιημένη μέθοδο σε 958 ασθενείς με οξεία κατάθλιψη. Βρήκαν ότι σε ένα συγκεκριμένο παράγοντα απομονώθηκαν τα ακόλουθα συμπτώματα: φυγή ιδεών, λογόρροια, επιθετικότητα, υπερβολική κοινωνική επαφή, αυξημένη παρορμητικότητα, ευερεθιστότητα και συρρέουσες σκέψεις. Παρατήρησαν επίσης ότι τα συμπτώματα που εκπροσωπούν την κλασική μανία, όπως ευφορία, αίσθημα μεγαλείου και απόσπαση προσοχής, δεν έχουν μεγάλο φορτίο (παρουσία) σε αυτόν τον παράγοντα.
Σε μια προηγούμενη μελέτη, οι Maj και συν. (54) αξιολόγησαν 61 ασθενείς με διεγερμένη κατάθλιψη που επιλέχθηκαν από 313 ασθενείς με διπολική διαταραχή Ι σε φάση κατάθλιψης. Αυτοί οι ασθενείς παρουσίασαν φυσική ανησυχία (100%), ευερέθιστη ψυχική διάθεση (50,8%), πολυλογία (41%), απόσπαση προσοχής (32,8%), και συρρέουσες σκέψεις (29,5%). Όλοι οι ασθενείς είχαν καταθλιπτική διάθεση. Ούτε ένας ασθενής δεν περιγράφτηκε να έχει αυξημένη ψυχική διάθεση ή διογκωμένη αυτοεκτίμηση.
Τέλος, εμείς εξετάσαμε 212 ασθενείς με μικτή κατάθλιψη και αναφέρθηκε ότι τα πιο συχνά συμπτώματα ήταν η απουσία επιβράδυνσης (82%), η πολυλογία (70%), η συναισθηματική ευαλωτότητα (55%), οι συρρέουσες σκέψεις (54%), η δραματική περιγραφή του πόσο υποφέρουν (52%), η ευερεθιστότητα (48%), και η πρώιμη αϋπνία (35%) (μη δημοσιευμένα δεδομένα).
Εν ολίγοις, οι άλλες μελέτες που εξετάστηκαν, με την εξαίρεση μίας μόνο (45), παρείχαν πρόσθετες επιστημονικές αποδείξεις για να υποστηρίξουν την πιθανή εγκυρότητα της υπόθεσής μας, καθώς και η κλινική χρησιμότητα του να χρησιμοποιηθεί ένα διαφορετικό σύνολο συμπτωμάτων, εκτός των κριτηρίων του DSM-5, για να χαρακτηρίσει κάποιος την μικτή κατάθλιψη.


Συζήτηση
Στην ανασκόπηση των επιστημονικών μελετών επί των οποίων η ομάδα εργασίας του DSM-5 στήριξε τα συμπεράσματά της, ενισχυμένοι από μια εκτεταμένη ανασκόπηση της βιβλιογραφίας, καταλήξαμε στο συμπέρασμα ότι η τεκμηρίωση, ιστορική ή επιστημονική, η οποία στηρίζει τον ορισμό των μικτών εκδηλώσεων στην κατάθλιψη κατά το DSM-5, είναι ισχνή. Η ομάδα εργασίας του DSM-5 υιοθέτησε την άποψη ότι ο ορισμός της βασίζεται στον αποκλεισμό αλληλεπικαλυπτόμενων κριτηρίων για την ψυχική διάθεση, αυτών που εμφανίζονται τόσο στην κατάθλιψη όσο και στην μανία. Αυτά τα αλληλεπικαλυπτόμενα κριτήρια όπως η ψυχοκινητική ανησυχία, η ευερεθιστότητα και η ευμεταβλητότητα της ψυχικής διάθεσης είναι δυστυχώς οι κύριες εκδηλώσεις της μικτής κατάθλιψης. Βεβαίως τα κριτήρια μπορεί να είναι για μια διαταραχή κοινά αλλά μη ειδικά, αλλά δεν υπάρχει καμία επιστημονική ουσία στο να τα αποκλείουμε εντελώς, χωρίς καμία επιστημονική τεκμηρίωση για το ότι τα υπόλοιπα παραμένοντα κριτήρια έχουν επαρκή ευαισθησία για την αναγνώριση της διαταραχής αυτής.
Αυτή η έλλειψη μιας τεκμηριωμένης προσέγγισης τονίζει το πώς τα κύρια κίνητρα του DSM-5 στο να αποφασιστεί πώς θα οριστούν αυτά τα μικτά κριτήρια φαίνεται να είναι πιο «πραγματιστικά» από οτιδήποτε άλλο: η θεωρητική ευχή να αποφευχθεί η υπερδιάγνωση, ακόμα και αν η διάγνωση που τίθεται μετά δεν είναι έγκυρη. Ούτε είναι αρκετό, σκεφτόμαστε, να συλλαμβάνουμε την έννοια των μικτών καταστάσεων ως απλά συνδυασμούς των καταθλιπτικών και των οριζόμενων από το DSM μανιακών/υπομανιακών καταστάσεων. Το σημείο-κλειδί είναι η σύλληψη της ιδέας της ανησυχίας και της ψυχοκινητικής έντασης, όχι τα καθορισμένα από το DSM συμπτώματα της μανίας.
Σήμερα πολλοί συγγραφείς δέχονται ως δεδομένο το ότι τα μικτά σύνδρομα προέρχονται από έναν συνδυασμό καταθλιπτικών και μανιακών/υπομανιακών συμπτωμάτων. Ο ίδιος ο Kraepelin (35) όμως, προειδοποιεί να είμαστε προσεκτικοί για μια τέτοια οπτική:
στην θέση της εκούσιας αναστολής, ο αγχώδης ενθουσιασμός εμφανίζεται όχι τόσο σπάνια. Οι ασθενείς παρουσιάζουν περισσότερο ή λιγότερο άμεση ανησυχίαΟι Specht (55), Thalbitzer (56), και ακόμα και ο Dreyfus (57) τείνουν να ερμηνεύσουν αυτό το είδος αγχώδους ενθουσιασμού από την οπτική των μικτών καταστάσεων. Λέγεται ότι πρόκειται για μια περίπτωση εδώ συμβολής της κατάθλιψης με τα μανιακά νοσηρά συμπτώματα του εκούσιου ενθουσιασμού. Λαμβάνοντας υπ' όψη την αντίθετη άποψη, οι Westphal & Koelpin (58) τόνισε ότι «ο ενθουσιασμός αναπαριστά μια άμεση εκροή άγχους, και κατά συνέπεια δεν μπορεί να θεωρηθεί ένα μανιακό συστατικό στοιχείο της νοσηρής κατάστασης». Όμως φαίνεται σε εμένα επικίνδυνο να προσεγγίζουμε καταστάσεις, οι οποίες βεβαίως εμπλέκονται κατά πολύ, τέτοιες απλές συλλήψεις.
Ο Griesinger (59) επίσης μας δίνει μια σημαντική άποψη που θα πρέπει να είναι στο επίκεντρο αυτής της συζήτησης:
Με το να χρησιμοποιούμε τον όρο «ψυχικές καταθλιπτικές καταστάσεις» δεν εννοούμε να εκφράζουμε εμμέσως το ότι η βασική φύση των καταστάσεων αυτών είναι η αδράνεια, η αδυναμία και η καταστολή [κατάθλιψη] των ψυχικών ή εγκεφαλικών διεργασιών που είναι από κάτω τους. Έχουμε περισσότερους λόγους να υποθέσουμε ότι οι πολύ έντονες καταστάσεις ερεθισμού του εγκεφάλου και διέγερσης των ψυχικών διεργασιών είναι πολύ συχνά το αίτιο τέτοιων καταστάσεων - αλλά το τελικό αποτέλεσμα αυτών των (ψυχικών και εγκεφαλικών) καταστάσεων αναφορικά με την ψυχική διάθεση είναι μια κατάσταση ψυχικού πόνου.
Βεβαίως η ανάδυση των καταθλιπτικών, επώδυνων καταστάσεων ψυχικής διάθεσης από διεγερτικές διεργασίες αποτελεί ένα ψυχοπαθολογικό αίνιγμα από τα αρχαία χρόνια έως σήμερα και αποτελεί ένα σημαντικό διαγνωστικό και θεραπευτικό πρόβλημα. Επίσης η ψυχοκινητική ανησυχία και ο βαθύς ψυχικός πόνος είναι πολύ συνηθισμένα στις νευροψυχιατρικές παθήσεις, ακόμα και πέρα από τις διαταραχές της ψυχικής διάθεσης (π.χ., νόσος Alzheimer). Ακόμα και σε εκείνες τις άλλες παθήσεις, δεν είναι ξεκάθαρο εάν ο ψυχικός πόνος προκαλεί ανησυχία ήτο αντίθετο.
Πιστεύουμε ότι αυτή την χρονική στιγμή, τα συμπτώματα αυτά δεν θα πρέπει να καλούνται «μανιακά/υπομανιακά συμπτώματα» αλλά διεγερτικά συμπτώματα, ακολουθώντας την κατά Griesinger χρήση της φράσης «διέγερση των ψυχικών διεργασιών» (59).
Βεβαίως τα διεγερτικά συμπτώματα της μικτής κατάθλιψης είναι ποσοτικά διαφορετικά από τα τυπικά μανιακά/υπομανιακά συμπτώματα. Οι ασθενείς με μικτή κατάθλιψη δεν έχουν κανένα από τα χαρακτηριστικά της μανιακής/υπομανιακής συμπεριφοράς: τους λείπει η επεκτασιμότητα, η διάχυση του συναισθήματος, η εύκολη και «ελαφριά» επαφή με τους άλλους, καθώς και η εύκολη εκτέλεση δραστηριοτήτων. Τα καταθλιπτικά διεγερτικά συμπτώματα οδηγούν στο ακριβώς αντίθετο. Οι ασθενείς είναι κλεισμένοι στον πόνο τους, ανίκανοι να κάνουν το παραμικρό και θρηνώντας. Η ανησυχία τους είναι άσκοπη και υποφέρουν πάρα πολύ. Η συνύπαρξη των καταθλιπτικών και μανιακών/υπομανιακών συμπτωμάτων ανευρίσκεται συχνά στις μεταβατικές περιόδους ανάμεσα στις δυο φάσεις διαφορετικής πολικότητας, αλλά σε αυτές τις περιπτώσεις, η κλινική εικόνα είναι διαφορετική από αυτήν ενός σταθερού μικτού καταθλιπτικού επεισοδίου. Ο τυπικός υπομανιακός ασθενής δεν υποφέρει από την τυπική οδύνη ή εσώτερη ανησυχία του μικτού καταθλιπτικού επεισοδίου.
Σε ευθυγράμμιση με αυτήν την άποψη, δεν μπορούμε να φανταστούμε να τίθεται η διάγνωση της κατάθλιψης με μικτές εκδηλώσεις σε μια πολύ σπάνια κλινική εικόνα (κατάθλιψη συν σαφή υπομανιακά συμπτώματα) όπως προτείνεται από το DSM-5, σε σχέση με την καταστροφή της πραγματικής και πολύ συνηθισμένης κλινικής εικόνας της μικτής κατάθλιψης, που χαρακτηρίζεται τόσο από καταθλιπτικά όσο και από διεγερτικά συμπτώματα και αντιπροσωπεύει την πιο δραματική έκφραση του πόσο υποφέρει κανείς ψυχικά. Ο κίνδυνος της αυτοκτονίας που συχνά συσχετίζεται με την μικτή κατάθλιψη (60-62), προέρχεται από αυτή την πάσχουσα κατάσταση.
Ένας ασθενής που επιχείρησε να αυτοκτονήσει, είπε:
«Δεν ήθελα να βάλω τέλος στην ζωή μου. Μου αρέσει η ζωή μου πραγματικά. Απλά ήθελα να βάλω ένα τέλος σε αυτή την ανυπόφορη (ψυχική) ανησυχία».
Οι αναφερόμενες από τον Griesinger «πολύ έντονες καταστάσεις ερεθισμού του εγκεφάλου και διέγερσης των ψυχικών διεργασιών» θα πρέπει να είναι διαφορετικής φύσης από τις διεργασίες που κρύβονται πίσω από τα μανιακά/υπομανιακά συμπτώματα.
Οι παραπάνω ιστορικές και φαινομενολογικές προσεγγίσεις μπορούν να ενισχυθούν με μια ανάλυση της προσέγγισης στην μικτή κατάθλιψη κατά DSM-5 χρησιμοποιώντας τις τρέχουσες επιστημονικές μελέτες, όπως αυτές ανασκοπούνται σε τούτη την μελέτη.
Σύμφωνα με τα ευρήματα που αναφέρονται, παράλληλα με την κλασσική βιβλιογραφία, οι σύγχρονες επιστημονικά εργασίες δείχνουν ότι η μεγάλη πλειονότητα των ασθενών με μικτή κατάθλιψη παρουσιάζουν συμπτώματα όπως ανησυχία, ευερεθιστότητα, συρροή/συμφόρηση σκέψεων και αϋπνία με τα περισσότερα από αυτά να μην παρουσιάζονται ως προτεινόμενα συμπτώματα στο DSM-5.
Όμως όπως αναφέρθηκε προηγουμένως, ορισμένοι ερευνητές αναφέρουν υπομανιακά επεκτεινόμενα συμπτώματα στην μικτή κατάθλιψη, τα οποία πρέπει να ληφθούν υπ' όψη. Πρώτα-πρώτα, στις μελέτες αυτές, η συχνότητα των επεκτεινόμενων συμπτωμάτων είναι πολύ χαμηλή (συνήθως γύρω στο 10%) μεταξύ ασθενών με καταθλιπτικά επεισόδια, ενώ η συχνότητα των καταθλιπτικών συμπτωμάτων σε άλλες μελέτες είναι τουλάχιστον κατά τρεις φορές αυξημένη. Δεύτερον, τα συμπτώματα αυτά συνήθως εντοπίζονται με συγκεκριμένα εργαλεία που βασίζονται στο DSM, το οποίο σημαίνει ότι οι ασθενείς δεν ελέγχονται ομοιόμορφα για άλλα μανιακά/υπομανιακά ή διεγερτικά συμπτώματα τα οποία μπορεί να μην συλλαμβάνονται από τα κριτήρια του DSM. Με άλλα λόγια, ένας βρίσκει τι μπορούν να βρουν τα εργαλεία εκείνα που συνδέονται με το DSM και έπειτα ένας άλλος επιβεβαιώνει την διάγνωση κατά DSM. Αυτή η ταυτολογική προσέγγιση δεν έχει την πιθανότητα κάποιας εξωτερικής εγκυροποίησης, επιβεβαίωσης ή διάψευσής της. Τρίτον, μπορούμε να αποδεχθούμε την έννοια της μικτής υπομανίας ως μιας ξεχωριστής κατάστασης, διαφορετικής από την μικτή κατάθλιψη και λιγότερο συχνή από αυτήν. Το λάθος που κάνει το DSM-5 είναι να χρησιμοποιεί την ιδέα αυτή της μικτής υπομανίας και τα στοιχεία γι’ αυτήν για να καθοριστεί η μικτή κατάθλιψη.
Κατά την γνώμη μας, τα κατά DSM-5 κριτήρια, όπως διαμορφώνονται τώρα, θα αφήσουν πολλούς ασθενείς με μικτή κατάθλιψη αδιάγνωστους. Την ίδια υπόθεση διατυπώνουν και άλλες ερευνητικές ομάδες. Οι Pae και συν. (48), παραδείγματος χάριν, είπαν: «Η πρόταση για το DSM-5 επίσης αποκλείει την ανησυχία. Αυτά τα κριτήρια, αν και ευαίσθητα, μπορεί να έχουν μικρή ειδικότητα, κάτι που μπορεί να είναι η έννοια των μελών της ομάδας εργασίας του DSM-5 που ενδιαφέρονται για τα ψευδώς θετικά. Πάντως, εάν η μικτή κατάσταση ορίζεται τόσο στενά, τότε θα έχουμε επίσης και πολλά ψευδώς αρνητικά».
Η απόφαση του να βασίζεται η διάγνωση κατά DSM-5 αποκλειστικά στον αποκλεισμό των αλληλοεπικαλυπτόμενων συμπτωμάτων ήταν λανθασμένη, όπως αποδεικνύεται από αυτή την ανασκόπηση της βιβλιογραφίας, η οποία έδειξε ότι τέτοια συμπτώματα όπως η ψυχική ή κινητική ανησυχία και ευερεθιστότητα είναι τα κύρια συμπτώματα μιας μικτής κατάθλιψης. Ο Maj (63) πρόσφατα δήλωσε:
Ο ορισμός της μείζονος κατάθλιψης με μικτές εκδηλώσεις φαίνεται να είναι υπό αμφισβήτηση, μια που περιλαμβάνει τυπικά μανιακά συμπτώματα (όπως παθολογικά αυξημένη διάθεση και ιδέες μεγαλείου) που έχουν βρεθεί να είναι σπάνια μεταξύ ασθενών με μικτή κατάθλιψη, ενώ εξαιρούνται συμπτώματα (όπως η ευερεθιστότητα, η ψυχοκινητική ανησυχία και η διάσπαση της προσοχής) τα οποία αναφέρονται συχνά στην μικτή κατάθλιψη.
Συμπερασματικά, τα επιστημονικά και ιστορικά στοιχεία δεν φαίνεται να υποστηρίζουν τα κατά DSM-5 κριτήρια για την κατάθλιψη με μικτά χαρακτηριστικά. Αντίθετα, εξαιτίας των κριτηρίων κατά DSM-5 , πολλοί ασθενείς με μικτή κατάθλιψη θα διαγνωστούν και θα θεραπευτούν ανεπαρκώς. Αντιθέτως, υπάρχουν πολύ περισσότερα στοιχεία που υποστηρίζουν την κλινική εγκυρότητα ενός εναλλακτικού ορισμού της διεγερμένης κατάθλιψης και της μικτής κατάθλιψης, όπως περιγράφεται ανωτέρω.
Βεβαίως, οι υποθέσεις μας μπορούν είτε να επιβεβαιωθούν είτε όχι με περαιτέρω μελέτες - το ίδιο είναι αληθές για την νοσολογική κατασκευή του DSM-5. Κοιτάζοντας πίσω σε βάθος εξήντα ετών και πέντε εκδόσεων του DSM, γίνεται ξεκάθαρα ότι τα νοσολογικά μας συστήματα δεν είναι άκαμπτα, ενώ οι διαγνώσεις, όταν καθοριστούν για μία φορά, παραμένουν σταθερές για δεκαετίες. Αντιθέτως, η ταξινόμησή μας εξελίσσεται, σύμφωνα με τα νέα κλινικά και νευροβιολογικά ευρήματα. Δεν μπορεί να γίνεται διαφορετικά.


Πίνακας 3. Τύπος και συχνότητα των εντός της κατάθλιψης «υπομανιακών/μανιακών» συμπτωμάτων που αναφέρθηκαν στις εργασίες και χρησιμοποιήθηκαν ως αναφορά από την Ομάδα Εργασίας των Διαταραχών Ψυχικής Διάθεσης κατά DSM-5

Συγγραφέας
Εργαλεία Αξιολόγησης
Πληθυσμός
Πιο συχνά «μανιακά» συμπτώματα κατά την διάρκεια ΜΚΕ
n (%)
Satoetal. (37)
ICD-10
Μονοπολική κατάθλιψη
Κινητική ανησυχία
303 (35)


AMPD-System
με καταθλιπτικές
Ευερεθιστότητα
125 (15)



καταστάσεις = 863
Διάσπαση (απόσπαση) προσοχής
58 (7)




Συρρέουσες σκέψεις
54 (6)




Λογόρροια
49 (6)



Διπολική ΙΙ με καταθλιπτικές
Συρρέουσες σκέψεις/Φυγή ιδεών
5 (20)



καταστάσεις = 25
Κινητική ανησυχία
4 (16)




Ευερεθιστότητα
4 (16)




Διάσπαση (απόσπαση) προσοχής
3 (12)




Λογόρροια / Αυξημένες παρορμήσεις
2 (8)



Διπολική ΙΙ με καταθλιπτικές
Κινητική ανησυχία
20 (29)



καταστάσεις = 70
Ευερεθιστότητα
12 (17)




Συρρέουσες σκέψεις
10 (14)




Διάσπαση (απόσπαση) προσοχής
10 (14)




Λογόρροια
8 (11)






Akiskaland
SCID-CV
Μονοπολική κατάθλιψη με ΜΚΕ = 151
Συμπτώματα συσχετιζόμενα με DMX3 (ΣΚ)*
δ.α.
Benazzi (38)
Hypomania Interview Guide
(23,1% DMX3)
Ψυχοκινητική ανησυχία
30,5



ΔΔ ΙΙ με ΜΚΕ = 226
Αυξημένες ευχάριστες δραστηριότητες
26,5



(58,4% DMX3)
Ευερεθιστότητα
13,8




Μεγαλύτερη ομιλητικότητα
11,7




Συρρέουσες/συνωστιζόμενες σκέψεις
11,2






Satoetal. (39)
ICD-10
Μονοπολική κατάθλιψη με καταθλιπτικές
δ.α.
δ.α.


AMPD-System
καταστάσεις = 149





Καταθλιπτικοί ασθενείς με αλλαγή από





μονοπολική σε διπολική κατάθλιψη = 24





ΔΔ με καταθλιπτικές





καταστάσεις = 35








Majetal. (40)
SAD
ΜΚΕ με διεγερμένη
Σωματική ανησυχία
94 (100)


SRD
κατάθλιψη = 94
Ευερέθιστη ψυχική διάθεση
45 (47,9)


CCPRS

Ομιλητικότερος του συνήθους
27 (28,7)




Διάσπαση (απόσπαση) προσοχής
24 (25,5)




Φυγή ιδεών/Συρρέουσες σκέψεις
16 (17)



ΜΚΕ με μη διεγερμένη
Ευερέθιστη ψυχική διάθεση
16 (17)



κατάθλιψη = 94
Διάσπαση (απόσπαση) προσοχής
8 (8,5)




Φυγή ιδεών/Συρρέουσες σκέψεις
7 (7,4)




Σωματική ανησυχία
6 (6,4)




Ομιλητικότερος του συνήθους
3 (3,2)



Κατάθλιψη σε Διπολική
δ.
δ.α.



Διαταραχή Ι = 94








Swannetal. (41)
SCID
Διπολική Διαταραχή I/II με
δ.α.
δ.α.


SADS
ΜΜΚΕ = 56




BIS









Zimmermann
M-CIDI
Γνήσια ΜΚΔ† = 286
δ.α.
δ.α.
et al. (42)
SCID
Υποουδική διπολική κατάθλιψη‡ = 202




Διπολική Διαταραχή I = 65




Διπολική Διαταραχή II = 33




Γνήσια ήπια κατάθλιψη§ = 171




Υποουδική ελάσσονα διπολική κατάθλιψη¶ = 125




Ελάσσονα διπολική κατάθλιψη ** = 55




Ομάδα ελέγχου = 1273







Goldbergetal. (43)
MINI
ΔΔ ΜΚΕ χωρίς μανιακά συμπτώματα = 431
Κανένα
0

Affective
ΔΔΜΚΕ με υποσυνδρομική
Διάσπαση προσοχής
298 (40)

Disorders
μανία (1 ως 3 συμπτώματα) = 745
Ευερέθιστη ψυχική διάθεσ熆
262 (40)

Evaluation

Ψυχοκινητική ανησυχία
142 (19)

MADRS

Φυγή ιδεών/Συρρέουσες σκέψεις
119 (16)

YMRS

Αυξημένη ομιλία
37 (5)


Πλήρες Μικτό Επεισόδιο = 204
Ευερέθιστη ψυχική διάθεση ‡‡
102 (53)



Διάσπαση προσοχής
31 (15)



Φυγή ιδεών/Συρρέουσες σκέψεις
27 (13)



Ψυχοκινητική ανησυχία
25 (12)



Αυξημένη ομιλία
20 (10)





Fiedorowiczetal. (44)
RDC
ΜΚΔ ΜΚΕ = 442
Κανένα
431 (78)

SADS
+
Αύξηση στοχοκατευθυνόμενης δραστηριότητας
65 (12)


ΔΔ I
Ασυνήθιστα ενεργητικοί
64 (12)


ΜΚΕ = 41
Παθολογικά αυξημένη/επεκτεινόμενη ψυχική διάθεση
60 (11)


+
Αίσθηση μεγαλείου
38 (7)


ΔΔ II ΜΚΕ= 67
Μικρότερη ανάγκη για ύπνο
36 (7)



(Προσοχή: τα δεδομένα συσχετίζονται με όλο το δείγμα)






Angstetal. (45)
Κατάλογος DSM-IV-TR
Καθορισμός κριτηρίων DSM-IV-TR
δ.α.
δ.α.


ΜΚΕ = 4732



MINI
ΔΔ ΜΚΕ = 903



Κατάλογος
Ορισμός καθοριστή διπολικότητας



υπομανίας
ΜΚΕ = 2988




ΔΔ ΜΚΕ = 2647



AMPD-system: Εταιρεία Μεθοδολογίας και Τεκμηρίωσης στην Ψυχιατρική, BIS: Κλίμακα Παρορμητικότητας Barratt, ΔΔ I: διπολική διαταραχή τύπου Ι, ΔΔ ΙΙ: διπολική διαταραχή τύπου ΙΙ, CPRS: Comprehensive Psychopathological Rating Scale (Κλίμακα Βαθμολόγησης Ευρείας Ψυχοπαθολογίας), DMX3: ΜΚΕ συν τρία ή περισσότερα ταυτόχρονα «υπομανιακά» σημεία και συμπτώματα, GAF: Global Assessment of Functioning/Παγκόσμια Αξιολόγηση Λειτουργικότητας; ΕΕΣΜ (IEMS, intraepisode manic symptoms): ενδοεπεισοδιακά συμπτώματα μανίας; MADRS: Κλίμακα Βαθμολόγησης Κατάθλιψης κατά Montgomery-Asberg, M-CIDI: Munich Composite International Diagnostic Interview – Σύνθετη διεθνής Διαγνωστική Συνέντευξη του Μονάχου, ΜΚΔ (αλλιώς ΜΚ): μείζων καταθλιπτική διαταραχή, ΜΚΕ: μείζον καταθλιπτικό επεισόδιο, MINI: Mini-International Neuropsychiatric Interview Μικρή Διεθνής Νευροψυχιατρική Συνέντευξη; δ.α. δεν αναφέρεται, RDC: Research Diagnostic Criteria – Ερευνητικά Διαγνωστικά Κριτήρια, SADS: Schedule for Affective Disorders and Schizophrenia – Πρόγραμμα για τις Συναισθηματικές Διαταραχές και την Σχιζοφρένεια, SCID-CV: Structured Clinical Interview for DSM-IV Axis I DisordersClinical Version - Δομημένη Κλινική Συνέντευξη για Διαταραχές του Άξονα Ι στο DSM-IV, ΜΚ (αλλιώς ΜΚΔ): μονοπολική κατάθλιψη, YMRS, Young Mania Rating Scale – Κλίμακα Βαθμολόγησης Μανίας κατά Young.
*P< 0.01.
ΜΚΔ χωρίς υπομανιακά συμπτώματα. ‡ΜΚΔ με υποουδική υπομανία.
§Δυσθυμία, ήπια κατάθλιψη ή υποτροπιάζουσα βραχεία κατάθλιψη.
¶ Δυσθυμία, ήπια κατάθλιψη ή υποτροπιάζουσα βραχεία κατάθλιψη με υποουδική υπομανία.
**Υπομανία, με ή χωρίς δυσθυμία, ήπια κατάθλιψη ή υποτροπιάζουσα βραχεία κατάθλιψη.
††Δείγμα περιορισμένο στους 660 ασθενείς.
‡‡Δείγμα περιορισμένο στους 195 ασθενείς.
Πίνακας 4. Τύποι και συχνότητα των εντός της κατάθλιψης "υπομανιακών/μανιακών" συμπτωμάτων που αναφέρονται στις εργασίες που ασχολούνται με την φαινομενολογία της μικτής κατάθλιψης

Συγγραφέας
Εργαλεία Αξιολόγησης
Πληθυσμός
Πιο συχνά "μανιακά" συμπτώματα κατά την διάρκεια ΜΚΕ
n (%)
Perlis et al. (46) Psychiatric Diagnosis 2397 MKΔ Υπερεμπλοκή 360 (15,0)


Screening Questionnaire

Ομιλητικότητα 356 (14,9)


(Αυτοαναφοράς) DSM-IV-TR

Παρορμητικότητα 342 (14,3)






Χαρά 279 (11,6)






Εμπιστοσύνη 249 (10,4)






Αυξημένη ενεργητικότητα / Μειωμένος ύπνος 171 (7,1)










Judd et al. (47) DSM-IV-TR 142 ΔΔ ΜΚΕ Ευερεθιστότητα 81 (57,0)


RDC

Ψυχοκινητική ανησυχία 56 (39,4)


SADS

Παθολογικά «ανεβασμένη» ψυχική διάθεση 19 (13,4)






Αυξημένη ενεργητικότητα 16 (11,3)






Αυξημένη στοχοκατευθυνόμενη δραστηριότητα 14 (9,9)






Μειωμένη ανάγκη για ύπνο από ότι συνήθως 12 (8,5)






Φυγή ιδεών ή συρρέουσες σκέψεις 11 (7,7)






Ομιλητικότητα 9 (7,7)






Διάσπαση προσοχής 9 (6,3)






Διογκωμένη αυτοεκτίμηση 7 (4,9)






Ανάληψη επικίνδυνων συμπεριφορών 2 (1,7)










Pae et al. (48) DSM-IV-TR 72 (ΔΔII + ΜΚΔ) ΜΚΕ Φυγή ιδεών δ.α. (60)


SCID

Ευερεθιστότητα δ.α. (59)


MRS

Διάσπαση προσοχής δ.α. (58)






Μειωμένη ανάγκη για ύπνο δ.α. (44)






Ασυλλογισιά/αδιαφορία δ.α. (28)






Πίεση λόγου δ.α. (24)






Αυξημένη δραστηριότητα δ.α. (22)






Αίσθηση μεγαλείου δ.α. (14)










Bertschy et al. (51) MINI 165 σε μανία ή κατάθλιψη Δυσφορία (εσωτερική ένταση, ευερεθιστότητα, ΜΚΕ δ.α (17,5)


DSM-IV-TR

επιθετική συμπεριφορά, εχθρικότητα) Μανία δ.α. (22,7)








Πλήρης μικτή κατάσταση δ.α. (73,3)








Σχετικός κίνδυνος*
Olgiati et al. (52) DSM-IV-TR 314 ΜΚΔ Δυσφορία 2,25 (p<0,001)


NIMH Life Charts

Παραλήρημα και ψευδαισθήσεις με διάρκεια μιας εβδομάδος 6,21 (p 0,008)


OPCRIT

Μειωμένη ανάγκη για ύπνο 6,26 (p 0,04)










Benazzi (49) SCID 245 ΔΔΙΙ ΜΚΕ Διάσπαση προσοχής δ.α. (84,3)


Hypomania Interview Guide

Συρρέουσες/συνωστιζόμενες σκέψεις δ.α. (76,1)






Ευερέθιστη ψυχική διάθεση δ.α. (59,2)






Ψυχοκινητική ανησυχία δ.α. (41,1)






Αυξημένη ανάληψη επικίνδυνων δραστηριοτήτων δ.α. (25,1)






Μεγαλύτερη ομιλητικότητα δ.α. (23,8)






Αυξημένη στοχοκατευθυνόμενη δραστηριότητα δ.α. (9,4)






Μειωμένη ανάγκη για ύπνο δ.α. (0,8)






Αυξημένη αυτοεκτίμηση δ.α. (0)






Παθολογικά αυξημένη ψυχική διάθεση δ.α. (0)




189 ΜΚΔ ΜΚΕ Διάσπαση προσοχής δ.α. (77,7)






Συρρέουσες/συνωστιζόμενες σκέψεις δ.α. (58,7)






Ευερέθιστη ψυχική διάθεση δ.α. (39,6)






Ψυχοκινητική ανησυχία δ.α. (26,4)






Αυξημένη ανάληψη επικίνδυνων δραστηριοτήτων δ.α. (11,1)






Μεγαλύτερη ομιλητικότητα δ.α. (11,1)






Αυξημένη στοχοκατευθυνόμενη δραστηριότητα δ.α. (2,1)






Μειωμένη ανάγκη για ύπνο δ.α. (0)






Αυξημένη αυτοεκτίμηση δ.α. (0)






Παθολογικά αυξημένη ψυχική διάθεση δ.α. (0)










Akiskal et al. (50) SCID 50 ΜΚΔ σε ανησυχία Διάσπαση προσοχής δ.α. (86)


Hypomania Interview Guide

Συρρέουσες/συνωστιζόμενες σκέψεις δ.α. (74)






Ευερέθιστη ψυχική διάθεση δ.α. (52)






Μεγαλύτερη ομιλητικότητα δ.α. (36)






Αυξημένη ανάληψη επικίνδυνων δραστηριοτήτων δ.α. (18)






Αυξημένη στοχοκατευθυνόμενη δραστηριότητα δ.α.






Μειωμένη ανάγκη για ύπνο δ.α. (0)






Αυξημένη αυτοεκτίμηση δ.α. (0)






Παθολογικά αυξημένη ψυχική διάθεση δ.α. (0)




254 ΜΚΔ χωρίς ανησυχία Διάσπαση προσοχής δ.α. (62,2)






Συρρέουσες/συνωστιζόμενες σκέψεις δ.α. (51,4)






Ευερέθιστη ψυχική διάθεση δ.α. (33,8)






Μεγαλύτερη ομιλητικότητα δ.α. (3,9)






Αυξημένη ανάληψη επικίνδυνων δραστηριοτήτων δ.α. (5,8)






Αυξημένη στοχοκατευθυνόμενη δραστηριότητα δ.α.






Μειωμένη ανάγκη για ύπνο δ.α. (0)






Αυξημένη αυτοεκτίμηση δ.α. (0)






Παθολογικά αυξημένη ψυχική διάθεση δ.α. (0)










Sato et al. (53) AMPD-system 958 ΜΚΔ Υπομανιακά συμπτώματα απομονωμένα ως ανεξάρτητος παράγοντας Φορτίο






Φυγή ιδεών 0,667






Λογόρροια 0,573






Επιθετικότητα 0,566






Εκτεταμένες κοινωνικές επαφές 0,538






Αυξημένη παρορμητικότητα 0,485






Ευερεθιστότητα 0,463






Συρρέουσες σκέψεις 0,403










Maj et al. (54) DSM-IV-TR 61 ΔΔΙ MKE με ανησυχία Αυξημένη κινητική δραστηριότητα 61 (100,0)


RDC

Πίεση λόγου 25 (41,0)






Συρρέουσες σκέψεις 18 (29,5)




61 ΔΔΙ MKE Συρρέουσες σκέψεις 2 (3,3)






Πίεση λόγου 2 (3,3)






Αυξημένη κινητική δραστηριότητα 3 (4,9)




61 ΔΔΙ Μανία Αυξημένη κινητική δραστηριότητα 59 (96,7)






Πίεση λόγου 57 (93,4)






Συρρέουσες σκέψεις 36 (59,0)

AMPD-system: Εταιρεία Μεθοδολογίας και Τεκμηρίωσης στην Ψυχιατρική, ΔΔ I: διπολική διαταραχή τύπου Ι, ΔΔ ΙΙ: διπολική διαταραχή τύπου ΙΙ, ΜΚΔ (αλλιώς ΜΚ): μείζων καταθλιπτική διαταραχή, ΜΚΕ: μείζον καταθλιπτικό επεισόδιο, MINI: Μικρή Διεθνής Νευροψυχιατρική Συνέντευξη, MOODS-SR, Εργαλεία Αυτοαναφοράς του Φάσματος της Ψυχικής Διάθεσης, δ.α. δεν αναφέρεται, OPCRIT: Κατάλογος Λειτουργικών Κριτηρίων για την Ψυχωσική Νόσο, OR: Σχετικός Κίνδυνος, RDC: Ερευνητικά Διαγνωστικά Κριτήρια, SADS, Πρόγραμμα για τις Συναισθηματικές Διαταραχές και την Σχιζοφρένεια, SCID: Δομημένη Κλινική Συνέντευξη για Διαταραχές του Άξονα Ι κατά DSM-IV, ΜΚ (αλλιώς ΜΚΔ), μονοπολική κατάθλιψη, YMRS (or MRS), Κλίμακα Βαθμολόγησης Μανίας κατά Young.



Βιβλιογραφία

1. American Psychiatric Association. Diagnostic and statistical manual of mental disorders, 1st edn. Washington: American Psychiatric Association, 1952.
2. American Psychiatric Association. Diagnostic and statistical manual of mental disorders, 2nd edn. Washington: American Psychiatric Association, 1968.
3. American Psychiatric Association. Diagnostic and statistical manual of mental disorders, 3rd edn. Washington: American Psychiatric Association, 1980.
4. American Psychiatric Association. Diagnostic and statistical manual of mental disorders, 3rd edn, rev. Washington: American Psychiatric Association, 1987.
5. American Psychiatric Association. Diagnostic and statistical manual of mental disorders, 4th edn. Washington: American Psychiatric Association, 1994.
6. American Psychiatric Association. Diagnostic and statistical manual of mental disorders, 4th edn - Text Revision. Washington: American Psychiatric Association, 2000.
7. Frances A. DSM in philosophyland: curioser and curioser. http://alien.dowling.edu/~cperring/aapp/bulletin.htm; 2010 [cited 2010 November 8]; Available from: http://alien.dowling.edu/~cperring/aapp/bulletin.htm .
8. Frances A. Whither DSM-V? Br J Psychiatry 2009;195: 391392.
9. Shorter E. Before Prozac: the troubled history of mood disorders in psychiatry. New York: Oxford University Press, 2009.
10. Spitzer RL, Endicott J, Robins E. Research diagnostic criteria (RDC). New York: Biometrics Research, Evaluation Section, New York State Psychiatric Institute, 1978.
11. Koukopoulos A, Faedda G, Proietti R, D’Amico S, de Pisa E, Simonetto C. Mixed depressive syndrome. Encephale 1992;18:1921.
12. Koukopoulos A, Koukopolos A. Agitated depression as a mixed state and the problem of melancholia. Psychiatr Clin North Am 1999;22:547564.
13. Akiskal HS. The distinctive mixed states of bipolar I, II, and III. Clin Neuropharmacol 1992;15:632A633A.
14. Benazzi F. Depressive mixed states: unipolar and bipolar II. Eur Arch Psychiatry Clin Neurosci 2000;250:249253.
15. Bourgeois M, Verdoux H, Mainard CH. Dysphoric mania and mixed states. Encephale 1995;21:2132.
16. Dell’Osso L, Placidi GF, Nassi R, Freer P, Cassano GB, Akiskal HS. The manic-depressive mixed state: familial, temperamental and psychopathologic characteristics in 108 female inpatients. Eur Arch Psychiatry Clin Neurosci 1991;240:234239.
17. Himmelhoch JM, Coble P, Kupfer KJ, Ingenito J. Agitated psychotic depression associated with severe hypomanic episodes: a rare syndrome. Am J Psychiatry 1976;133:765771.
18. Perugi G, Akiskal HS, Micheli C et al. Clinical subtypes of bipolar mixed states: validating a broader European definition in 143 cases. J Affect Disord 1997;43:169180.
19. Koukopoulos A, Girardi P, Proietti R, Gaston A. Diagnostic and therapeutic considerations on agitated depression understood as a mixed affective state. Minerva Psichiatr 1989;30:283286.
20. Swann AC, Secunda SK, Katz MM et al. Specificity of mixed affective states: clinical comparison of dysphoric mania and agitated depression. J Affect Disord 1993;28:8189.
21. Koukopoulos A, Sani G, Koukopoulos AE, Manfredi G, Pacchiarotti I, Girardi P. Melancholia agitata and mixed depression. Acta Psychiatr Scand Suppl 2007;433:5057.
22. Pacchiarotti I, Nivoli A, Mazzarini L et al. The symptom structure of a bipolar acute episodes: in search for the mixing link. J Affect Disord 2013;149:5666.
23. Lange J. Die endogenen und reaktiven Gemuetserkrankugen und die manische-depressive Konstitution. In: Bumke O, ed. Handbuch Der Geisteskrankheiten, Vol. 6. Berlin: Verlag Von Julius Springer, 1928:110121.
24. Koukopoulos A, Sani G, Albert MJ, Minnai GP, Koukopoulos AE. Agitated depression: spontaneous and induced. In: Goodwin FK, Marneros A, eds. Mixed states, rapid cycling and atypical bipolar disorders. London: Cambridge University Press, 2004:157186.
25. DM5 web site, available at: http://www.dsm5.org/proposedrevision/pages/proposedrevision.aspx?rid=483# (last access: October 2012)
26. Hippocrates. Diseases II: para. 72. Cambridge, Massachusetts: Harvard University Press, 1988.
27. Aretaeus. De Causis et Signis de Morborum. Lugduni Batavorum: J. Vander, 1735.
28. Ibn Imran I. Traite de la melancolie (translated by Omrani). Carthage: Academie tunisienne des Science, des Lettres et des Arts, Beit al-Hikma, 2009.
29. Heinroth JCA. Lehrbuch der Stoerungen des Seelenlebens. Leipzig: Vogel, 1818.
30. Rush B. Medical inquiries and observations upon the diseases of the mind, 4th edn. Philadelphia: John Grigg, 1830.
31. Griesinger W. Pathologie und Therapie der psychischen Krankheiten. Stuttgart: Adolf Krabbe Verlag, 1845.
32. Farlet JP. Lec_ons Cliniques de M_edecine Mentale. J.B. Bailli_ere ed, Paris, 1854.
33. Baillarger J. Note sul un genre di folie don’t les acc_es sont caract_eris_ee par l’alternative r_eguli_ere de la manie et de la m_elancolie. Bull. Acad. M_ed. XIX, 340, Ann. M_ed. Psychol. XII, 1854.
34. Richarz F. Ueber Wesen und Behandlung der Melancholie mit Aufregung (Melancholia agitans). Allg Ztschr Psychiatr 1858;15:2865.
35. Kraepelin E. Psychiatrie, ed 8. JA Barth ed, Leipzig, 1913.
36. Weygandt W. Ueber die Mischzustaende des manischdepressiven Irreseins. Muenchen: Lehmann, 1899.
37. Sato T, Bottlender R, Schroter A, Moller HJ. Frequency of manic symptoms during a depressive episode and unipolar ‘depressive mixed state’ as bipolar spectrum. Acta Psychiatr Scand 2003;107:268274.
38. Akiskal HS, Benazzi F. Family history validation of the bipolar nature of depressive mixed states. J Affect Disord 2003;73:113122.
39. Sato T, Bottlender R, Sievers M, Schroter A, Kleindienst N, Moller HJ. Evaluating the inter-episode stability of depressive mixed states. J Affect Disord 2004;81:103113.
40. Maj M, Pirozzi R, Magliano L, Fiorillo A, Bartoli L. Agitated “unipolar” major depression: prevalence, phenomenology, and outcome. J Clin Psychiatry 2006;67:712719.
41. Swann AC, Moeller FG, Steinberg JL, Schneider L, Barratt ES, Dougherty DM. Manic symptoms and impulsivity during bipolar depressive episodes. Bipolar Disord 2007;9:206212.
42. Zimmermann P, Bruckl T, Nocon A et al. Heterogeneity of DSM-IV major depressive disorder as a consequence of subthreshold bipolarity. Arch Gen Psychiatry 2009;66:13411352.
43. Goldberg JF, Perlis RH, Bowden CL et al. Manic symptoms during depressive episodes in 1,380 patients with bipolar disorder: findings from the STEP-BD. Am J Psychiatry 2009;166:173181.
44. Fiedorowicz JG, Endicott J, Leon AC, Solomon DA, Keller MB, Coryell WH. Subthreshold hypomanic symptoms in progression from unipolar major depression to bipolar disorder. Am J Psychiatry 2011;168:4048.
45. Angst J, Azorin JM, Bowden CL et al. Prevalence and characteristics of undiagnosed bipolar disorders in patients with a major depressive episode: the BRIDGE study. Arch Gen Psychiatry 2011;68:791798.
46. Perlis RH, Cusin C, Fava M. Proposed DSM-5 mixed features are associated with greater likelihood of remission in out-patients with major depressive disorder. Psychol Med 2012;15:17.
47. Judd LL, Schettler PJ, Akiskal H et al. Prevalence and clinical significance of subsyndromal manic symptoms, including irritability and psychomotor agitation, during bipolar major depressive episodes. J Affect Disord 2012;138:440448.
48. Pae CU, Vohringer PA, Holtzman NS et al. Mixed depression: a study of its phenomenology and relation to treatment response. J Affect Disord 2012;136:10591061.
49. Benazzi F. Family history validation of a definition of mixed depression. Compr Psychiatry 2005;46:159166.
50. Akiskal HS, Benazzi F, Perugi G, Rihmer Z. Agitated “unipolar” depression re-conceptualized as a depressive mixed state: implications for the antidepressant-suicide controversy. J Affect Disord 2005;85:245258.
51. Bertschy G, Gervasoni N, Favre S et al. Frequency of dysphoria and mixed states. Psychopathology 2008;41:187193.
52. Olgiati P, Serretti A, Colombo C. Retrospective analysis of psychomotor agitation, hypomanic symptoms, and suicidal ideation in unipolar depression. Depress Anxiety 2006;23:389397.
53. Sato T, Bottlender R, Kleindienst N, Moller HJ. Irritable psychomotor elation in depressed inpatients: a factor validation of mixed depression. J Affect Disord 2005;84:187196.
54. Maj M, Pirozzi R, Magliano L, Bartoli L. Agitated depression in bipolar I disorder: prevalence, phenomenology, and outcome. Am J Psychiatry 2003;160:21342140.
55. Specht G. Ueber die Strukture und klinische Stellung der Melancholia agitata. Zentralbl Nervenheilkr Psych 1908;39:449469.
56. Thalbitzer S. Die manisch-depressive Psychose: das Stimmungs-irresein. Arch Psychiatr Nervenkr 1908;43:10711127.
57. Dreyfus GL. Die Melancholie, ein Zustandsbild des manisch-depressiven Irreseins. Jena: G. Fischer, 1907.
58. Westphal A, Koelpin O. Bemerkungen zu dem Aufsatze von Prof. Dr. G. Specht: Ueber den Angstaffekt im manisch-depressiven Irresein. Zentralbl Nervenheilkr Psychiatrie 1907;18:729731.
59. Griesinger W. Pathologie und Therapie der psychischen Krankheiten, 2nd edn. Stuttgart: Adolf Krabbe Verlag, 1861.
60. Koukopoulos A, Albert MJ, Sani G, Koukopoulos AE, Girardi P. Mixed depressive states: nosologic and therapeutic issues. Int Rev Psychiatry 2005;17:2137.
61. Sani G, Tondo L, Koukopoulos A et al. Suicide in a large population of former psychiatric inpatients. Psychiatry Clin Neurosci 2011;65:286295.
62. Pacchiarotti I, Mazzarini L, Kotzalidis GD et al. Mania and depression. Mixed, not stirred. J Affect Disord 2011;133:105113.
63. Maj M. Mixed states and rapid cycling: conceptual issues and options for ICD-11. World Psychiatry 2012;11 (Suppl. 1):6568.