Τρίτη, 13 Μαΐου 2014

Η απόσυρση του γενόσημου βουπροπιόνης Budeprion XL 300 mg στις ΗΠΑ: μέρος πρώτο

Η απόσυρση του γενόσημου βουπροπιόνης Budeprion XL 300 mg στις ΗΠΑ: μέρος πρώτο

Πριν επτά χρόνια στις ΗΠΑ η ιστοσελίδα Peoples Pharmacy άρχισε να δέχεται απανωτές αναφορές για ανεπιθύμητες ενέργειες και απουσία αποτελεσματικότητας από άτομα πάσχοντα από κατάθλιψη, στα οποία η αντικαταθλιπτική θεραπεία τους με το πρωτότυπο ιδιοσκεύασμα βουπροπιόνης Wellbutrin XR 300 mg είχε αντικατασταθεί από το νέο τότε γενόσημο ιδιοσκεύασμα Budeprion XL 300 mg.  Η Υπηρεσία Τροφίμων και Φαρμάκων των ΗΠΑ (FDA) αδρανούσε προκλητικά στις αναφορές αυτές.  Η ιστοσελίδα Peoples Pharmacy απευθύνθηκε τότε σε ένα ανεξάρτητο εργαστήριο, το ConsumerLab, το οποίο αποκάλυψε την προβληματική βιοδιαθεσιμότητα του γενοσήμου φαρμάκου.  Πέρασαν τέσσερα χρόνια για να αποδεχθεί η Υπηρεσία Τροφίμων και Φαρμάκων των ΗΠΑ την ανάγκη απόσυρσης του εν λόγω γενόσημου.  Θα σας παρουσιάσω μια σειρά άρθρων, αλλά και την δική μου τοποθέτηση, για το ζήτημα αυτό, μια που το ζήτημα των γενοσήμων και το ερώτημα της μείωσης των φαρμακευτικών δαπανών μέσω αυτών, απασχολεί τον χώρο της Υγείας στον τόπο μας.   Στο έγκριτο ιατρικό περιοδικό «New England Journal of Medicine», παρατέθηκε πριν ενάμισυ χρόνο περίπου η άποψη της ίδιας της Υπηρεσίας Τροφίμων και Φαρμάκων των ΗΠΑ – αργότερα θα παρατεθούν και άλλες πολύ ενδιαφέρουσες και διαφορετικές απόψεις.

Η απόσυρση του γενοσήμου «Budeprion 300 mg XL» στις ΗΠΑ ως μη βιοïσοδύναμου
Janet Woodcock, M.D., Mansoor Khan, R.Ph., Ph.D., and Lawrence X. Yu, Ph.D.
Από το Κέντρο Φαρμακευτικής Αξιολόγησης και Έρευνας, Υπηρεσία Τροφίμων και Φαρμάκων των ΗΠΑ, Ρόκβιλλ, Μαίρυλαντ, ΗΠΑ.
New England Journal of Medicine 2012 Dec. 27; 367 (26): 2463-5.
Το άρθρο αυτό δημοσιεύτηκε στις 5 Δεκεμβρίου 2012, στην ιστοσελίδα NEJM.org.

Η Υπηρεσία Τροφίμων και Φαρμάκων των ΗΠΑ (FDA) έχει ολοκληρώσει μια άτομο-κατ’ άτομο μελέτη βιοδιαθεσιμότητας απλών δόσεων του γενόσημου φαρμάκου «Budeprion XL 300 mg» (παρατεταμένης αποδέσμευσης υδροχλωρική βουπροπιόνη που κατασκευάζεται από την Impax Laboratories και διανέμεται από την Teva Pharmaceuticals) και του πρωτότυπου φαρμάκου Wellbutrin XL 300 mg (της GlaxoSmithklineBeecham).  Η υπηρεσία συμπέρανε ότι το Budeprion XL 300 mg δεν μπορεί να θεωρηθεί θεραπευτικά ισοδύναμο με το πρωτότυπο φάρμακο.  Κατά συνέπεια εμείς στην Υπηρεσία Τροφίμων και Φαρμάκων αλλάζουμε τις συστάσεις μας για την βιοδιαθεσιμότητα των προϊόντων βουπροπιόνης παρατεταμένης αποδέσμευσης και ζητούμε από άλλους παρασκευαστές δισκίων βουπροπιόνης 300 mg παρατεταμένης αποδέσμευσης να πραγματοποιήσουν περαιτέρω μελέτες βιοϊσοδυναμίας.
Μέσα σε ένα χρόνο από την έγκρισή του στο τέλος του 2006, το Budeprion XL 300 mg έγινε το θέμα εκτεταμένης κάλυψης από τα ΜΜΕ που περιέγραφαν ανεπιθύμητες ενέργειες σε ασθενείς υπό θεραπεία για μείζονα καταθλιπτική διαταραχή και είχαν μεταβεί στο γενόσημο φάρμακο από το Wellbutrin XL.  Η έγκριση του Budeprion XL 300 mg είχε βασιστεί στα αποτελέσματα μελέτης βιοδιαθεσιμότητας των Budeprion XL 150 mg & Wellbutrin XL 150 mg, τα οποία προεκτάθηκαν αναλογικά για το προϊόν των 300mg.  Τα νέα δεδομένα παρέχουν άμεσες συγκριτικές φαρμακοκινητικές αναλύσεις των προϊόντων των 300mg.
Σύμφωνα με τις τρέχουσες οδηγίες από το Κέντρο Φαρμακευτικής Αξιολόγησης και Έρευνας της Υπηρεσίας Τροφίμων και Φαρμάκων των ΗΠΑ, για να εξαχθεί το συμπέρασμα ότι δυο φαρμακευτικά προϊόντα είναι ισοδύναμα θα πρέπει να αντανακλά σημαντική συμφωνία στις φαρμακοκινητικές παραμέτρους τέτοια ώστε το 90% στατιστικής σημαντικότητας που συσχετίζεται με τον λόγο γεωμετρικών μέσων του γενόσημου ως προς το πρωτότυπο θα πρέπει να βρίσκεται εντός των ορίων βιοδιαθεσιμότητας μεταξύ 80 και 125%1.  Το Budeprion XL 300 mg δεν ικανοποίησε τα κριτήρια αυτά στην μελέτη βιοδιαθεσιμότητας, η οποία περιελάμβανε 24 υγιείς και νηστικούς εθελοντές και χρησιμοποίησε σχεδιασμό διασταυρούμενης χορήγησης απλής δόσης (δείτε το γράφημα).



Η έκταση της απορρόφησης της βουπροπιόνης μετά την χορήγηση του γενόσημου φαρμάκου, όπως αντανακλάται στην περιοχή υπό την καμπύλη των συγκεντρώσεων στο πλάσμα που καταγράφονται με την πάροδο του χρόνου, ήταν στο 86% της απορρόφησης του πρωτοτύπου (δες το γράφημα), αλλά το αντίστοιχο όριο εμπιστοσύνης 90% ήταν 77-96%.  Συμπληρωματικά, η μέση κορυφαία συγκέντρωση πλάσματος (Cmax) που παρατηρήθηκε μετά την χορήγηση του Budeprion XL 300 mg ήταν μόνο το 75% της παρατηρούμενης μετά την χορήγηση του Wellbutrin XL 300 mg (90% όριο εμπιστοσύνης, 65-87%).  Σε συγκεκριμένα άτομα που συμμετείχαν στην μελέτη, η Cmax και η περιοχή υπό την καμπύλη συγκέντρωσης πλάσματος για το Budeprion XL ήταν κάτω του 40% των τιμών με το Wellbutrin XL.  Οι τιμές Cmax για την υδροξυβουπροπιόνη, τον κυριότερο ενεργό μεταβολίτη της υδροχλωρικής βουπροπιόνης, επίσης απέτυχαν να ικανοποιήσουν τα κριτήρια βιοϊσοδυναμίας της Υπηρεσίας Τροφίμων και Φαρμάκων των ΗΠΑ.
Η άλλη μεγάλη διαφορά που παρατηρήθηκε μεταξύ των Budeprion XL 300 mg και του Wellbutrin XL 300 mgήταν στον χρόνο επίτευξης της μέγιστης συγκέντρωσης στο αίμα (Tmax) (δες το γράφημα).  Αν και οι οδηγίες της Υπηρεσίας Τροφίμων και Φαρμάκων των ΗΠΑ δεν περιλαμβάνουν την Tmax ως κριτήριο βιοϊσοδυναμίας των προϊόντων υδροχλωρικής βουπροπιόνης, η Tmax για τηνBudeprion XL (4 ώρες) είναι μικρότερη από εκείνη του Wellbutrin XL (5 ώρες).  Μια παρόμοια διαφορά στις τιμές Tmax παρατηρήθηκε επίσης στην μελέτη βιοϊσοδυναμίας των προϊόντων με περιεκτικότητα 150mg που χρησιμοποιήθηκε αρχικά για την προβολή των δεδομένων για το Budeprion XL 300 mg.  Αλλά επειδή οι συγκριτικές τιμές για την περιοχή υπό την καμπύλη και οι τιμές Cmax για τα σκευάσματα των 150mg ήταν εντός των παραμέτρων της Υπηρεσίας Τροφίμων και Φαρμάκων και υποστηρίζονταν από δεδομένα για την απόδοση του προϊόντος in vitro, το Budeprion XL 300 mg εγκρίθηκε.
Η χρήση της προβολής (αναλογικής προέκτασης) δεδομένων για την έγκριση του Budeprion XL 300 mg θα πρέπει να ιδωθεί στο ιστορικό της πλαίσιο.  Όταν οι αιτήσεις για γενόσημες εκδόσεις του Wellbutrin XL 300 mg άρχισαν να εξετάζονται από την Υπηρεσία Τροφίμων και Φαρμάκων το 2005, εκδίδονταν ετησίως πάνω από έντεκα εκατομμύρια συνταγογραφήσεις για το πρωτότυπο προϊόν.  Τα προγράμματα ανάπτυξης προϊόντων γενόσημης βουπροπιόνης και οι απαιτούμενες μελέτες βιοϊσοδυναμίας, ήταν σημαντικές για να ικανοποιηθεί η ευρύτατη ανάγκη για την θεραπεία της μείζονος καταθλίπτικής διαταραχής.  Την ίδια ώρα, η Υπηρεσία Τροφίμων και Φαρμάκων αναγνώριζε ότι η βουπροπιόνη εμφάνιζε έναν δοσοεξαρτώμενο κίνδυνο σπασμών, για τον οποίο η υπηρεσία προέκρινε μια συντηρητική προσέγγιση ως προς την αξιολόγηση του ελέγχου βιοδιαθεσιμότητας της βουπροπιόνης σε υγιείς εθελοντές.  Οι μελέτες βιοϊσοδυναμίας που χρησιμοποίησαν μόνο την μικρότερη περιεκτικότητα (150 mg) αντανακλούν αυτή την συντηρητική προσέγγιση.
Μετά την έγκριση κυκλοφορίας του Budeprion XL, η ανομοιότητα της Tmax μεταξύ του Budeprion XL 150 mg και του πρωτότυπου Wellbutrin XL 150 mg παρέμεινε μια πηγή αμφιβολίας.  Η ανησυχία αυτή, μαζί με τις αναφορές που άρχισαν να εμφανίζονται μετά την αρχική κυκλοφορία του Budeprion XL 300 mg, υποχρέωσαν την Υπηρεσία Τροφίμων και Φαρμάκων των ΗΠΑ να συστήσει, τον Νοέμβριο του 2007, στην εταιρεία διακίνησης μια κλινική σύγκριση με το προϊόν των 300 mg.  Η Υπηρεσία πίστευε ότι ο πιο κατάλληλος πληθυσμός για την μελέτη αυτή θα ήταν ασθενείς που είχαν αναφέρει απουσία δράσης ή ανεπιθύμητες ενέργειες μετά την αλλαγή από το Wellbutrin XL 300 mg στο Budeprion XL 300 mg – για τον λόγο αυτό το πρωτόκολλο έθεσε προδιαγραφές για την επιλογή τέτοιων ασθενών.  Από τις αρχές του 2008, η εταιρεία διακίνησης άρχισε να προετοιμάζεται για την διεξαγωγή της μελέτης που της συστήθηκε.  Ατυχώς, η μελέτη τερματίστηκε εξαιτίας της ανικανότητας να συλλεχθούν αρκετοί ασθενείς που ικανοποιούσαν τα κριτήρια εισαγωγής.
Εξαιτίας των συνεχιζόμενων ερωτήσεων για την αποτελεσματικότητα του προϊόντος των 300 mg, η Υπηρεσία Τροφίμων και Φαρμάκων αποφάσισε να διεξάγει υπό την αιγίδα της την μελέτη βιοϊσοδυναμίας που περιγράφτηκε προηγουμένως.  Επειδή τα αποτελέσματα υποδεικνύουν ότι το Budeprion XL 300 mg δεν μπορεί να θεωρηθεί θεραπευτικά ισοδύναμο με το Wellbutrin XL 300 mg, η Υπηρεσία Τροφίμων και Φαρμάκων απαίτησε από τις εταιρείες που εμπλέκονται στην κυκλοφορία του Budeprion XL (Impax Laboratories & Teva Pharmaceuticals) να αποσύρουν εθελουσίως της μορφή των 300 mg από την αγορά, και εκείνες συμφώνησαν.
Τα αποτελέσματα της μελέτης με την υποστήριξη της εν λόγω υπηρεσίας οδήγησαν την Υπηρεσία Τροφίμων και Φαρμάκων να αναθεωρήσει την προσέγγισή της για άλλα γενόσημα προϊόντα βουπροπιόνης των 300 mg.  Η Υπηρεσία Τροφίμων και Φαρμάκων αποφάσισε ότι οι άμεσες μελέτες βιοδιαθεσιμότητας με χρήση των σκευασμάτων των 300 mg τόσο του πρωτοτύπου όσο και των γενοσήμων είναι και η πρέπουσα και εφικτή.  Αντίστοιχα λοιπόν, η Υπηρεσία Τροφίμων και Φαρμάκων ζήτησε και από τους άλλους κατασκευαστές γενόσημης (υδροχλωρικής) βουπροπιόνης παρατεταμένης αποδέσμευσης (Anchen, Actavis, Watson & Mylan) να πραγματοποιήσουν μελέτες βιοδιαθεσιμότητας των προϊόντων τους των 300 mg.  Η υπηρεσία επίσης ανανεώνει τις οδηγίες βιοϊσοδυναμίας για τα προϊόντα αυτά.  Μια που γίνεται διαθέσιμη νέα πληροφόρηση για τα προϊόντα αυτά, η υπηρεσία θα πραγματοποιήσει οποιεσδήποτε δέουσες ρυθμιστικές ενέργειες και θα πληροφορήσει το κοινό.  Οι ασθενείς που λαμβάνουν τα προϊόντα γενόσημης βουπριπιόνης παρατεταμένης αποδέσμευσης των 300 mg και έχουν ερωτήματα για το φάρμακό τους θα πρέπει να ενθαρρύνονται να επικοινωνήσουν με τον ιατρό που τους παρακολουθεί.
Η μεγάλη καθυστέρηση μεταξύ της έγκρισης του Budeprion XL 300 mg αργά το 2006 και η εμφάνιση των αποτελεσμάτων της έρευνας βιοϊσοδυναμίας που αναφέρονται εδώ, κατά την διάρκεια της οποίας το προϊόν παρέμενε στον κατάλογο της Υπηρεσίας Τροφίμων και Φαρμάκων ως γενόσημο υποκατάστατο του Wellbutrin XL 300 mg δημιουργεί προβλήματα.  Εξαιτίας του κινδύνου σπασμών που συσχετίζονται με μεγάλες δόσεις βουπροπιόνης, η υπηρεσία αρχικά διακατεχόταν από μια συντηρητική προσέγγιση στον σχεδιασμό της μελέτης.  Σήμερα η Υπηρεσία Τροφίμων και Φαρμάκων κατανοεί σαφέστερα τον κίνδυνο σπασμών με βουπροπιόνη.  Κατά το χρόνο που διεξήχθη η μελέτη από την εταιρεία κυκλοφορίας το 2007, κάποιοι κριτικοί θεώρησαν ότι ο σχεδιασμός της μελέτης ήταν ελαττωματικός.  Τα αποτελέσματα της πρόσφατης μελέτης από την Υπηρεσία Τροφίμων και Φαρμάκων έδειξαν ότι ένας σχεδιασμός που περιλαμβάνει την χρησιμοποίηση ενός πληθυσμού προς μελέτη πιο προσβάσιμου θα μπορούσε να είχε αποκαλύψει τα δεδομένα βιοϊσοδυναμίας ενωρίτερα.  Αναδρομικά, η συντηρητική προσέγγιση δεν παρείχε τα σωστά συμπεράσματα για την θεραπευτική ισοδυναμία όταν έπρεπε.
Δεν πιστεύουμε ότι τα αποτελέσματα της Υπηρεσίας Τροφίμων και Φαρμάκων θα πρέπει να προκαλέσουν ανησυχία για την συνολική ικανότητα της διαδικασίας εγκρίσεων της υπηρεσίας για τα γενόσημα φάρμακα, περιλαμβανομένης της χρήσης της εξαγωγής-προβολής δεδομένων, όταν είναι επιστημονικά κατάλληλη.  Τεχνικά ζητήματα του ιδιοσκευάσματος Budeprion μπορεί να έχουν οδηγήσει στην αποτυχία της προβολής δεδομένων σε αυτή την περίπτωση.  Περισσότερες πληροφορίες για το ζήτημα αυτό θα προκύψουν από τις μελέτες βιοϊσοδυναμίας των άλλων εταιρειών.  Τα άλλα προϊόντα γενόσημης βουπροπιόνης δεν χρησιμοποιούν την ίδια τεχνολογία όπως το Budeprion.  Η χρήση της εξαγωγής-προβολής ως μεθόδου για την έγκριση πολλών περιεκτικοτήτων των γενόσημων φαρμάκων, η οποία εμπεριέχει λογική με επιστημονική βάση, έχει υπάρξει επιτυχής σε γενικές γραμμές, και η υπηρεσία θα συνεχίσει να βελτιώνει την προσέγγισή της στην μέθοδο αυτή.  Η υπηρεσία επίσης θα κινηθεί πιο επιθετικά ώστε να πραγματοποιεί τις δικές της μελέτες όταν απαιτούνται δεδομένα επειγόντως.  Θέλουμε να διαβεβαιώσουμε το κοινό ότι τα εγκεκριμένα γενόσημα φαρμακευτικά προϊόντα θα συνεχίσουν να έχουν υψηλή ποιότητα, ασφάλεια και αποτελεσματικότητα.

ΒΙΒΛΙΟΓΡΑΦΙΑ
1: Guidance for industry: bioavailability and bioequivalence studies for orally administered drug products — general considerations. Washington, DC: Department of Health and Human Services, Food and Drug Administration, Center for Drug Evaluation and Research (CDER), 2003 (http://www.fda.gov/downloads/Drugs/GuidanceComplianceRegulatoryInformation/Guidances/UCM070124.pdf).