Τρίτη, 28 Οκτωβρίου 2014

Γενόσημα Φάρμακα - άρθρο του Κ.Κατσαφούρου

Κάθε επιστήμονας που ατενίζει τα τεκταινόμενα στο γνωστικό του αντικείμενο από ψηλά, έχει έναν μέντορα που τον/την βοήθησε να ανεβεί εκεί πάνω και να ερμηνεύει τις εξελίξεις στον χώρο του με επιστημονικό τρόπο.  Ο δικός μου μέντορας είναι ο τ. Συντονιστής Διευθυντής στο Ψυχιατρικό Νοσοκομείο Αττικής «Δρομοκαΐτειο» Κωνσταντίνος Κατσαφούρος.  Μυαλό ανήσυχο, που όπως περίμενα δεν θα καθίσει επιστημονικά ποτέ στην ησυχία του και τώρα εμφανίζεται να παίρνει θέση στο ζήτημα των γενοσήμων με το κύριό του άρθρο στο τεύχος Μαρτίου 2014 του περιοδικού «Χημικά Χρονικά», που αφορά – τι άλλο; τα γενόσημα φάρμακα.  Καλή ανάγνωση!


Γενόσημα φάρμακα (generics)
Κατσαφούρος Κωνσταντίνος, Νευρολόγος-Ψυχίατρος
τ. Συντονιστής Διευθυντής Δρομοκαΐτείου Ψ.Ν.Α.

    Με τον όρο «γενόσημο» φάρμακο χαρακτηρίζεται οποιοδήποτε φάρμακο του οποίου ή δραστική ουσία δεν καλύπτεται πλέον από δίπλωμα ευρεσιτεχνίας και δικαιωμάτων επ' αυτού.  Ο όρος είναι καθαρά εμπορικός.  Τα γενόσημα φάρμακα έχουν χαμηλότερη τιμή από τα φάρμακα στα οποία βρίσκονται σε ισχύ δικαιώματα ευρεσιτεχνίας.
    Συγκεκριμένα κάθε νέο φάρμακο [πρωτότυπο] μετά την τελική του έγκρισή για κυκλοφορία στην αγορά, κυκλοφορεί προστατευμένο για κάποιο χρονικό διάστημα με δικαιώματα όμως απαγόρευσης παραγωγής του από άλλη εταιρεία ή απαγόρευση παραγωγής της δραστικής ουσίας κλπ. (πατέντα).  Στην περίοδο αυτή στην τιμή του φαρμάκου περιλαμβάνεται αναλογικά η δαπάνη έρευνας και ανάπτυξής, από την ανακάλυψη της δραστικής ουσίας του μέχρι την κυκλοφορία του.  Με τη λήξη του χρονικού αυτού διαστήματος, που πάντα προσδιορίζεται από τις εθνικές και διεθνείς νομοθεσίες, θεωρείται ότι όλα τα παραπάνω έξοδα έχουν αποσβεστεί.  Τότε παρέχεται το δικαίωμα της παραγωγής του και από άλλες εταιρείες φαρμάκων θεωρούμενο ως γενόσημο [generic] φάρμακο.
    Σημειώνεται ότι μετά την παρέλευση του παραπάνω χρόνου η τιμή του πρωτότυπου φαρμάκου μειώνεται δραστικά.  Αλλά και τα γενόσημα φάρμακα από άλλες φαρμακοβιομηχανίες προσφέρονται σε πολύ μικρότερες τιμές, αφού δεν περιλαμβάνουν τα έξοδα της έρευνας των πρωτοτύπων.  Με τον ανταγωνισμό που παρατηρείται σε μεγάλες παραγγελίες [μαζικές προμήθειες νοσοκομείων ή διαγωνισμούς] οι τιμές αυτών υφίστανται ακόμα μεγαλύτερες μειώσεις.
    Στις αρχές του 2012 αναφέρεται ότι τα γενόσημα φάρμακα διετίθεντο περίπου σε ποσοστό 80% στις ΗΠΑ, 50% στην Ευρώπη και 35% στην Ελλάδα.  Σημειώνεται ότι τόσο τα πρωτότυπα όσο και τα γενόσημα φάρμακα κυκλοφορούν κάτω από ίδιο καθεστώς Ελέγχων και Τυποποίησης.

Πρόλογος
    Στο τεύχος του Νοεμβρίου 1987 του Περιοδικού τής Εταιρείας Κλινικής Φαρμακολογίας και Θεραπευτικής των ΗΠΑ, ο Δρ. Ρίτσαρντ Weinshilboum του Τμήματος Φαρμακολογίας στην κλινική Mayo [Mayo Clinic], έκανε την ακόλουθη παρατήρηση: «Το τελευταίο μισό αιώνα υπήρξε μια χρυσή εποχή για την φαρμακολογική θεραπεία.  Πενήντα χρόνια πριν δεν υπήρχαν αντιβιοτικά, δεν υπήρχαν αντιυπερτασικά, δεν υπήρχαν αντινεοπλασματικά, δεν υπήρχαν αντιψυχωσικά, δεν υπήρχαν αντικαταθλιπτικά και ο κατάλογος θα μπορούσε να συνεχιστεί προοδευτικά αυξανόμενος.
    Με την εξαίρεσή λίγων αποτελεσματικών φαρμάκων, ή φαρμακοποιΐα της εποχής εκείνης ήταν γεμάτη με εικονικά σκευάσματα [placebos].  Η γενιά μας γνώρισε την μεταμόρφωση της ιατρικής.  Μια μεταμόρφωση που οφείλεται εν μέρει στην ανάπτυξη φαρμάκων που μπορεί να ελέγχουν ή και να θεραπεύουν ασθένειες που μάστιζαν την ανθρωπότητα σε όλη την ανθρώπινη ιστορία».
    Δεν θα πρέπει επίσης να ξεχνάμε ότι, αξιολογώντας την ιατρική του 19ου αιώνα με την σύγχρονη γνώση, δημιουργείται ή [όχι και τόσο εκτός πραγματικότητας] εντύπωση ότι, θα έπρεπε ο ασθενής να γλιτώσει τόσο από την ασθένεια όσο και από την «θεραπεία».

Εισαγωγή
    Η χρήση των γενοσήμων [generics] φαρμάκων οδηγεί σε εξοικονόμηση πόρων για τον προϋπολογισμό της ασφάλισης υγείας. και κανένας επαγγελματίας της υγειονομικής περίθαλψης δεν θα μπορούσε να αμφισβητήσει σοβαρά αυτή την αρχή.
    Το γενόσημο ενός φαρμάκου αναφοράς αυτοπροσδιορίζεται ως ένα φάρμακο με την ίδια ποιοτική και ποσοτική σύνθεσή σε δραστικά συστατικά, την ίδια μορφή δοσολογίας και η βιοϊσοδυναμία με αυτό το φάρμακο αναφοράς έχει αποδειχθεί βάσει των καταλλήλων μελετών βιοδιαθεσιμότητας. Η πραγματική ανάπτυξη των γενοσήμων ξεκίνησε στα μέσα της δεκαετίας του '90 και η παγκόσμια βιομηχανία γενοσήμων φαρμάκων γνώρισε από τότε μία περίοδο συνεχούς ευφορίας λόγω υψηλών πωλήσεων.  Ο όγκος και η αύξηση των πωλήσεων των συνταγογραφούμενων γενοσήμων φαρμάκων συνέχισε να αυξάνεται το 2009.  Παρότι μετά το 2009, δεν υπάρχουν νούμερα εις ότι αφορά στους όγκους των πωλήσεων παγκοσμίως όλων των γενοσήμων φαρμάκων, είναι βέβαιον ότι η κινητικότης περί τα γενόσημα έχει σημαντικά αυξηθεί και λόγω της οικονομικής ύφεσης, η οποία ωθεί τις κυβερνήσεις προς την ελάττωση της φαρμακευτικής δαπάνης.
    Κατά τους 12 μήνες που έληξαν τον Σεπτέμβριο του 2009, η παγκόσμια αύξηση των πωλήσεων των γενοσήμων φαρμάκων ήταν 7,7% [από 3,6% το 2008], σύμφωνα με το τμήμα πληροφοριών υγειονομικής περίθαλψης των ΗΠΑ και την συμβουλευτική εταιρία IΜS Health.  Αυτό μπορεί να συγκριθεί με την αύξηση κατά 5,7% των φαρμακευτικών πωλήσεων παγκοσμίως πέρυσι [200]. λέει ο Doug Long, αντιπρόεδρος. εργασιακών σχέσεων στο IMS Health.  Κατά την διάρκεια αυτής της περιόδου των 12 μηνών. τα γενόσημα προϊόντα που παρήχθησαν Παγκοσμίως δημιούργησαν $ 83 δισ. [€ 59,8 δισ.] σε ελεγχόμενες πωλήσεις. σύμφωνα με την IMS.  Η BCC Research που είναι ο παρέχων δεδομένα της αγοράς των ΗΠΑ εκτιμά ότι η παγκόσμια αγορά ήταν αξίας $ 84 δισ. το 2009
    Η παγκόσμια βιομηχανία γενοσήμων φαρμάκων είχε σχεδόν 10 χρόνια στην σειρά καλής ανάπτυξης - όχι μόνο στις συνταγές αλλά και στις πωλήσεις.  Όλα τα δυναμικά της βιομηχανίας γενοσήμων ήταν ισχυρά και φαίνεται να έχει ευημερήσει ακόμα περισσότερο κατά την διάρκεια της οικονομικής ύφεσης.  Το γενόσημα αντιπροσωπεύουν πλέον το 72% του συνολικού όγκου της φαρμακευτικής αγοράς των ΗΠΑ, που αποτελεί επίτευξη όλων των εποχών το 2009.  Ωστόσο, εξακολουθούν να αντιπροσωπεύουν μόνο το 17 % των χρημάτων που ξοδεύονται για αγορά φαρμάκων αν και οι πωλήσεις των γενοσήμων έχουν υπερτριπλασιαστεί από το 2000.  Κατά τους 12 μήνες που έληξαν τον Νοέμβριο του 2009, η αγορά των γενοσήμων στις ΗΠΑ εκτιμάτο από το IMS σε $ 31 δισ.  Η BCC Research εκτιμά την αγορά των γενοσήμων των ΗΠΑ το 2009 σε $ 34 δισ.   Η ζήτηση για τα γενόσημα αυξάνεται σταθερά λόγω της πίεσης για τον έλεγχο των δαπανών υγειονομικής περίθαλψης.  Αλλά την ίδια στιγμή ο έντονος ανταγωνισμός των τιμών έχει ως αποτέλεσμα την μείωση στα περιθώρια κέρδους για τις συμμετέχουσες εταιρίες.  Ένας σημαντικός μοχλός ανάπτυξης για τον τομέα των γενοσήμων είναι ότι λήγει το δίπλωμα ευρεσιτεχνίας πολλών φαρμακευτικών εταιρειών πρωτοτύπων και έτσι είναι ανοικτές στον ανταγωνισμό των γενοσήμων.
    Η Teva Pharmaceutical Industries [18% μερίδιο της παγκόσμιας αγοράς] με βάση το Ισραήλ, η Sandoz [10%] με έδρα την Ελβετία και οι δύο Mylan [6%], και Watson [6%], με έδρα τις ΗΠΑ, είναι οι κυριότεροι κατασκευαστές γενοσήμων, και ήδη κατέχουν το 40% της παγκόσμιας αγοράς.  Η IMS εκτιμά ότι οι πωλήσεις γενοσήμων στις ΗΠΑ από τις δέκα κορυφαίες εταιρείες αυξήθηκαν κατά μέσο όρο 13,2% τον περασμένο χρόνο.  Ο Σλόμο Yanai, πρόεδρος και διευθύνων σύμβουλος της Teva σε μία συνάντηση των επενδυτών της εταιρείας στην Ιερουσαλήμ δηλώνει ότι: «Υπάρχει ακόμα περιθώριο ανάπτυξης στα γενόσημα φάρμακα».
    Παρ' όλα αυτά, περίπου 15 χρόνια αργότερα, φαίνεται ότι το σύστημα δεν προσφέρει όλες τις απαραίτητες ασφάλειες σε σχέση με τη φαρμακοεπαγρύπνηση, ιδίως για τα φάρμακα που έχουν στενό θεραπευτικό περιθώριο.
    Με την ενίσχυση ή/και με την ολοκλήρωση του ρόλου που διαδραματίζουν οι επαγγελματίες της υγειονομικής περίθαλψης και των σχετικών δημόσιων θεσμών, είναι πολύ πιθανό να βελτιωθεί η αντοχή του συστήματος.  Επιπροσθέτως, θα πρέπει να σημειωθεί ότι η πρόσφατη άφιξη στην Ευρώπη των βιο-ομοειδών [biosimilars], που είναι παρόμοια μόρια αλλά όχι βιοϊσοδύναμα με τα πρωτότυπα προϊόντα, προκαλούν μια ακόμα πιο δύσκολη ειδική κατάσταση από ότι εκείνη των γενοσήμων φαρμάκων.

Σκοπός της μελέτης
Η μελέτη αυτή έγινε με σκοπό:
α) την πλήρη κατανόηση των γενοσήμων φαρμάκων και
β) την διαδικτυακή διερεύνηση διεθνώς, των σχετικών με αυτά, μελετών, απόψεων και προβληματισμών.
Χρησιμοποιήθηκαν οι λέξεις κλειδιά: brand name drug, generic drug, active pharmaceutical ingredient, bioavailability, bioequivalence, excipients, FDA, overseas, safe, growth, market, sales και συνδυασμοί αυτών.


Κατανόηση των γενοσήμων φαρμάκων
Πρωτότυπο φάρμακο89 - Γενόσημο φάρμακο10,11

    Πρωτότυπο (brand name drug) είναι το φάρμακο που μπορεί να παράγεται και να πωλείται μόνο από την εταιρεία που κατέχει το δίπλωμα ευρεσιτεχνίας για το φάρμακο.  Η διάρκεια προστασίας που παρέχει το δίπλωμα ευρεσιτεχνίας προσδιορίζεται από τις εθνικές και διεθνείς νομοθεσίες και είναι συνήθως 10 (δέκα) έτη.
    Η γενόσημη μορφή ενός φαρμάκου, πρέπει να χρησιμοποιεί την ίδια δραστική ουσία [ες] όπως το πρωτότυπο και θα πρέπει να πληροί τα πρότυπα της ίδιας ποιότητας και ασφάλειας.
  Επιπροσθέτως, ο Οργανισμός Διαχείρισης Τροφίμων και Φαρμάκων των ΗΠΑ (Food and Drugs Administration, FDA), απαιτεί από ένα γενόσημο φάρμακο να είναι το ίδιο σαν ένα πρωτότυπο φάρμακο στα κατωτέρω:
·  Στη δοσολογία.
·  Στην ασφάλεια.
·  Στην αντοχή.
·  Στον τρόπο λειτουργίας.
·  Στον τρόπο λήψης.
·  Στον τρόπο χρησιμοποίησης.
·  Στις καταστάσεις υγείας που θεραπεύει.
Όλα τα γενόσημα φάρμακα θα πρέπει να θεωρηθούν και να εγκριθούν από το FDA για τις ΗΠΑ (από τον ΕΟΦ για την Ελλάδα), πριν να μπορούν να συνταγογραφηθούν και να αρχίσουν να διατίθενται στο εμπόριο.

Φαρμακευτική δραστική ουσία (Active Pharmaceutical Ingredient - API)13
Η φαρμακευτική δραστική ουσία (ΑΡΙ) είναι η χημική ουσία που έχει την επιθυμητή βιολογική δράση.
Για να κατανοήσουμε την επιστημονική βάση των γενοσήμων, είναι απαραίτητο να κατανοήσουμε κάποιες βασικές έννοιες.
Το πρώτο είναι το δραστικό φαρμακευτικό συστατικό ή ΑΡΙ. Στο Lipitor, για παράδειγμα, η ΑΡΙ είναι η ατορβαστατίνη, ή για να χρησιμοποιήσουμε την πλήρη χημική ονομασία η (3R,5R)-7-[2-(4-fluorophenyl)-3-phenyl-4-(phenylocarbamoyl)-5-propan-2-ylpyrror-1-yl]-3,5-dihydroxyheptanoate.
Η ΑΡΙ είναι η χημική ουσία που έχει την επιθυμητή βιολογική δράση. Μπορεί να υπάρχουν μια δωδεκάδα συστατικών σε ένα δισκίο, αλλά η ΑΡΙ είναι το συστατικό που μας ενδιαφέρει. Το γεγονός ότι τα φάρμακα έχουν μία ΑΡΙ επιτρέπει στα γενόσημα φάρμακα να διατίθενται στο εμπόριο γιατί όταν συγκρίνουμε γενόσημα η ΑΡΙ είναι η ίδια.

Έκδοχο
Το έκδοχο είναι μία αδρανής ουσία που διαμορφώνεται παράλληλα με τη δραστική ουσία ενός φαρμάκου και χρησιμοποιείται για την παρασκευή ενός φαρμάκου ή φαρμάκων σε μία μορφή κατάλληλη για χορήγηση. Το έκδοχο δηλαδή αποτελεί το όχημα ή μέσο για ένα φάρμακο ή άλλη δραστική ουσία.
Τα έκδοχα15-16 είναι βασικά αδρανείς ουσίες που δρουν ως φορείς για τα δραστικά συστατικά των φαρμακευτικών σκευασμάτων. Αυτές οι δραστικές ουσίες, μερικές φορές, δεν μπορούν να ληφθούν άμεσα από το σώμα και ως εκ τούτου αναμιγνύονται με έκδοχα για κατανάλωση. Οι ουσίες αυτές χρησιμοποιούνται ως διογκωτικοί παράγοντες για σκευάσματα που έχουν σημαντική παρουσία δραστικών συστατικών. Αυτό το «γέμισμα» επιτρέπει την άνετη και ακριβή διανομή της δραστικής ουσίας ενός φαρμάκου κατά την παραγωγή μιας μορφής δοσολογίας.
Μπορούν επίσης να χρησιμεύσουν σε διάφορους θεραπευτικούς σκοπούς ενίσχυσης, όπως στην διευκόλυνση της απορρόφησης του φαρμάκου ή της διαλυτότητας αυτού ή σε άλλες φαρμακοκινητικές παραμέτρους. Επιπλέον, υποβοηθούν την in vitro σταθερότητα, δια της πρόληψης της αλλοίωσης πριν από την αναμενόμενη διάρκεια ζωής του φαρμάκου.
Η επιλογή των κατάλληλων εκδόχων εξαρτάται από την οδό της χορήγησης τη μορφή δοσολογίας, τη δραστική φαρμακευτική ουσία και άλλους παράγοντες.
Οι φαρμακευτικοί κανονισμοί και τα πρότυπα απαιτούν όλα τα συστατικά σε φάρμακα, καθώς και τα χημικά προϊόντα αποσύνθεσης τους, να ταυτοποιηθούν και να αποδειχθεί ότι είναι ασφαλή. Όπως και με τις νέες φαρμακευτικές ουσίες και δοσολογικές μορφές τους, τα νέα έκδοχα μπορεί να κατοχυρωθούν με δίπλωμα ευρεσιτεχνίας.
Μερικές φορές όμως, μια συγκεκριμένη σύνθεση που περιλαμβάνει αυτά διατηρείται ως εμπορικό μυστικό, ειδικότερα εάν δεν είναι εύκολη η αντιγραφή του δια χημικής αναλύσεως της σύνθεσής του. Παρά το γεγονός ότι το δραστικό συστατικό σε ένα γενόσημο είναι το ίδιο όπως και στο ομόλογό του πρωτότυπο μικρές διαφορές θα μπορούσαν να επηρεάσουν τον τρόπο που το γενόσημο φάρμακο λειτουργεί στο σώμα του ανθρώπου.
Αυτό μπορεί να οφείλεται στον τρόπο παραγωγής του γενοσήμου ή στο είδος και στην ποσότητα των αδρανών υλικών που υπάρχουν σ’ αυτό. Σε κάποιους ανθρώπους, αυτές οι μικρές διαφορές μπορεί να κάνουν το φάρμακο λιγότερο αποτελεσματικό ή να οδηγήσουν σε παρενέργειες.
Ένα παράδειγμα της διαμάχης γενοσήμων πρωτοτύπων είναι η λεβοθυροξίνη, ένα φάρμακο που χρησιμοποιείται για τη θεραπεία ατόμων με υποθυρεοειδισμό. Δεδομένου ότι πολλοί άνθρωποι με υποθυρεοειδισμό είναι ευαίσθητοι σε πολύ μικρές αλλαγές στη δόση της λεβοθυροξίνης, η αντικατάσταση μεταξύ πρωτοτύπου και γενοσήμου λεβοθυροξίνης μπορεί να προκαλέσει συμπτώματα υπό ή υπερθυρεοειδισμού.

Βιοδιαθεσιμότητα17
Βιοδιαθεσιμότητα είναι ο ρυθμός με τον οποίο ένα φάρμακο απορροφάται ή καθίσταται διαθέσιμο στο σώμα στην θέση δράσης. Εξ ορισμού, όταν ένα φάρμακο χορηγείται ενδοφλεβίως, η βιοδιαθεσιμότητα του είναι 100%. Ωστόσο, όταν ένα φάρμακο χορηγείται μέσω άλλων οδών (από το στόμα), η βιοδιαθεσιμότητα του γενικώς μειώνεται (εξαιτίας μη πλήρους απορρόφησης και του πρώτου περάσματος από το ήπαρ όπου μεταβολίζεται περίπου το ένα τρίτο), και μπορεί να διαφέρει από ασθενή σε ασθενή. Οι ισχύοντες κανονισμοί επιτρέπουν η βιοδιαθεσιμότητα ενός γενοσήμου φαρμάκου να είναι ±20% του πρωτοτύπου φαρμάκου.
Οι περισσότερες μορφές δοσολογίας (π.χ. δισκία και κάψουλες) έχουν σχεδιαστεί για την απελευθέρωση της ΑΡΙ στη θέση δράσης. Εκτός αν είναι ένα φάρμακο που δρα άμεσα στα τοιχώματα της γαστρεντερικής οδού, βασιζόμαστε στο κυκλοφορικό σύστημα για τη μεταφορά του φαρμάκου στη θέση της δράσης του στο σώμα.
Η βιοδιαθεσιμότητα αναφέρεται στην ποσότητα του φαρμάκου η οποία, αμέσως μετά την κατάποση φθάνει στην κυκλοφορία του αίματος. Η βιοδιαθεσιμότητα εκτιμάται με βάση δύο κριτήρια που είναι ο ρυθμός (ταχύτητα) της απορρόφησης και η έκταση της απορρόφησης.
Ας υποθέσουμε μια δόση ενός φαρμάκου λαμβάνεται από το στόμα σε χρόνο = 0 . Μία μορφή δοσολογίας, όπως ένα δισκίο, χρειάζεται να αποσυντεθεί και, στη συνέχεια, η ΑΡΙ πρέπει να λιώσει, να απορροφηθεί μέσω της γαστρεντερικής οδού, και να εισέλθει στην κυκλοφορία του αίματος. Λαμβάνονται διαδοχικά δείγματα αίματος (ας πούμε, κάθε 30 λεπτά) στα οποία μετράται η συγκέντρωση του φαρμάκου.


Γράφημα 1. Απεικόνιση της καμπύλης των επιπέδων στο πλάσμα του αίματος μίας τυπικής μονής  δόσης ενός από του στόματος χορηγούμενου φαρμάκου.

Γράφημα 2. Τυπικό γράφημα συγκέντρωσης χρόνου για δύο φαρμακευτική προϊόντα (Drug Α και Drug Β)



Οι μετρήσεις σημείου συνδέονται στη συνέχεια, με αποτέλεσμα την ομαλή γραμμή που βλέπετε (Γράφημα 1).
Αρχικά, το φάρμακο απορροφάται ταχέως, με ανώτατη τιμή συγκέντρωσης Cmax κατά το χρόνο tmax.
Το φάρμακο αρχίζει προοδευτικά να αποβάλλεται από το αίμα είτε δια μεταβολισμού του από το ήπαρ είτε μέσω των νεφρών.
Είμαστε σε θέση στη συνέχεια να υπολογίσουμε την ταχύτητα απορρόφησης, που περιγράφεται από Cmax/tmax, και την συνολική έκταση της απορρόφησης, η οποία είναι η περιοχή κάτω από την καμπύλη (AUC), που υπολογίζεται χρησιμοποιώντας ολοκληρωτικό λογισμό.
Μελετώντας τις φυσιολογικές δράσεις της API και συσχετίζοντάς την με το προφίλ συγκέντρωσης/χρόνου μας επιτρέπει να καταλάβουμε:
·  α) αν υπάρχει μέγιστη ανεκτή συγκέντρωση (MTC) και
·  β) αν υπάρχει μια ορισμένη συγκέντρωση στο αίμα, όπου η δράση του φαρμάκου φαίνεται να αρχίζει ή να παρέρχεται καλούμενη ελάχιστη αποτελεσματική συγκέντρωση (MEC), βασιζόμενοι στο γεγονός ότι υπάρχει μια σχέση μεταξύ της συγκέντρωσης του φαρμάκου στο αίμα, και της ποσότητας του ίδιου φαρμάκου στο σημείο της δράσης του στο σώμα.
Αυτές οι μετρήσεις αποτελούν τον οδηγό για την κατασκευή του φαρμάκου από το οποίο απαιτείται η κάθε δόση προβλέψιμα και αξιόπιστα να ακολουθεί την ίδια καμπύλη.
Αυτό σημαίνει πρότυπες και σταθερές μεθόδους παραγωγής, καθώς και τη χρήση εκδόχων, τα οποία χρησιμεύουν για να εξασφαλιστεί ότι υπάρχει μικρή ή καθόλου μεταβολή από δισκίου σε δισκίο ή από δόση σε δόση, καθώς και για την ελαχιστοποίηση της «διασθενικής μεταβλητότητας» δηλαδή των διαφορών που παρατηρήθηκαν μεταξύ των ασθενών αν και χορηγήθηκε το ίδιο δοσολογικό σχήμα.

Βιοϊσοδυναμία
Βιοϊσοδυναμία σημαίνει ότι δύο φάρμακα που χορηγούνται στον ίδιο ασθενή με το ίδιο δοσολογικό σχήμα θα οδηγήσουν σε ισοδύναμες συγκεντρώσεις του φαρμάκου στο πλάσμα και τους ιστούς. Τα γενόσημα φάρμακα απαιτείται να είναι βιοϊσοδύναμα με τα πρωτότυπα φάρμακα.
Εάν συγκρίνουμε ένα πρωτότυπο φάρμακο με ένα γενόσημο τα δύο φάρμακα θεωρούνται ισοδύναμα όταν ο ρυθμός και η έκταση της απορρόφησης του γενοσήμου δεν δείχνει σημαντική διαφορά από το ρυθμό και την έκταση της απορρόφησης του πρωτοτύπου, όταν χορηγούνται στην ίδια δόση και υπό παρόμοιες πειραματικές συνθήκες. Δεν χρειάζεται να γνωρίζουμε εάν τα δισκία μοιάζουν μεταξύ τους, ή έχουν διαφορετικά έκδοχα. Επίσης, δεν χρειάζεται να γίνουν κλινικές δοκιμές με το γενόσημο φάρμακο.
Αν μπορούμε να δείξουμε ότι η API απορροφάται με τον ίδιο ρυθμό και την ίδια έκταση όπως το πρωτότυπο φάρμακο, τότε μπορούμε να δηλώσουμε ότι τα δύο φάρμακα είναι βιοϊσοδύναμα.
Ας υποθέσουμε ότι θέλουμε να συγκρίνουμε το φάρμακο Α και το φάρμακο Β. Αφού ακολουθήσουμε την τυποποιημένη προβλεπόμενη δια­δικασία θα σχηματίσουμε τελικά την κατωτέρω γραφική παράσταση για τα δύο φάρμακα (Γράφημα 2).
Παρατηρούμε ότι υπάρχουν μικρές διαφορές στην έκταση της απορρόφησης. Είναι αυτά τα δύο φάρμακα βιοϊσοδύναμα; Εφαρμόζουμε στατιστικά στοιχεία για να αξιολογήσουμε εάν οι καμπύλες είναι σημαντικά διαφορετικές. Για να το κάνουμε αυτό, θα πρέπει να κάνουμε κάποιες υποθέσεις για το τι θα δεχτούμε ως μια ουσιαστική διαφορά. Έχει μια μικρή διαφορά στο ρυθμό ή την έκταση της απορρόφησης τη δυνατότητα να δημιουργήσει μια κλινική διαφορά στην αποτελεσματικότητα; Οι περισσότερες ρυθμιστικές αρχές σε όλο τον κόσμο έχουν αποφασίσει ότι μια παραλλαγή του ± 20% δεν είναι γενικά κλινικά σημαντική. Άρα τα φάρμακα Α και Β είναι βιοϊσοδύναμα διότι οι καμπύλες τους εμφανίζουν απόκλιση μικρότερη του 20%.
Η επιστήμη των αξιολογήσεων βιοϊσοδυναμίας για γενόσημα φάρμακα εφαρμόζεται στις περισσότερες χώρες για περισσότερο από 20 χρό­νια, με ένα εδραιωμένο ιστορικό επιδόσεων θεραπευτικής ισοδυναμίας. Αυτές οι μέθοδοι αξιολόγησης είχαν τόσο μεγάλη επιτυχία ώστε θέσπισαν πρότυπα (standards) για τα γενόσημα φάρμακα με τα οποία συμφωνούν σε μεγάλο βαθμό όλες οι ρυθμιστικές αρχές των γενοσήμων παγκοσμίως. Οι καταναλωτές όσο και οι επαγγελματίες της υγείας μπορεί να είναι βέβαιοι ότι τα γενόσημα φάρμακα που έχουν εγκριθεί εντός αυτών των κανονιστικών πλαισίων είναι πράγματι βιοϊσοδύναμα, και ως εκ τούτου, εναλλάξιμα με επώνυμα προϊόντα.

Θεραπευτική Ισοδυναμία
Θεραπευτική ισοδυναμία σημαίνει ότι δύο φάρμακα που χορηγούνται στον ίδιο ασθενή με το ίδιο δοσολογικό σχήμα θα έχουν τις ίδιες θεραπευτικές και ανεπιθύμητες ενέργειες.
Τα βιοϊσοδύναμα φάρμακα αναμένεται να είναι και θεραπευτικά ισοδύναμα.
Τα φαρμακευτικά προϊόντα θεωρούνται θεραπευτικά ισοδύναμα μόνο αν είναι φαρμακευτικά ισοδύναμα και αν μπορεί να αναμένεται ότι θα έχουν την ίδια κλινική δράση και το προφίλ ασφάλειας όταν χορηγούνται σε ασθενείς υπό τους όρους που καθορίζονται στην επισήμανση.
Ο FDA κατατάσσει ως θεραπευτικά ισοδύναμα τα φάρμακα που πληρούν τα ακόλουθα γενικά κριτήρια23.
I. Έχουν εγκριθεί ως ασφαλή και αποτελεσματικά
II. Είναι φαρμακευτικά ισοδύναμα ως προς το ότι: (α) περιέχουν ταυτόσημες ποσότητες του ίδιου δραστικού συστατικού φαρμάκου στην ίδια μορφή δοσολογίας και την οδό χορήγησης και (β) πληρούν τις προδιαγραφές στην δύναμη, ποιότητα, καθαρότητα και ταυτότητα.
ΙΙΙ. Είναι βιοϊσοδύναμα επίσης στο ότι:
(α) δεν παρουσιάζουν ένα γνωστό ή πιθανό πρόβλημα βιοϊσοδυναμίας, και πληρούν ένα αποδεκτό πρότυπο (standard) in vitro, ή
(β) εάν πράγματι παρουσιάζουν ένα τέτοιο γνωστό ή πιθανό πρόβλημα, αυτά θα πρέπει να εμφανίζονται να πληρούν ένα κατάλληλο πρότυπο βιοϊσοδυναμίας.
IV. Έχουν την κατάλληλη ετικέτα.
V. Έχουν κατασκευαστεί σύμφωνα με τους ισχύοντες κανονισμούς της ορθής κατασκευαστικής πρακτικής.

Διαδικτυακή διερεύνηση
Περισσότερο από το 80% των φαρμάκων που διατίθενται στις ΗΠΑ είναι σήμερα γενόσημες εκδόσεις του πρωτοτύπου φαρμάκου. Τα ανάλογα ποσοστά για την Ευρώπη είναι 50% και για την Ελλάδα (με επιφύλαξη) 35%.
Εν τούτοις σύμφωνα με δημοσκόπηση του 2012 από το Consumer Reports Εθνικό Κέντρο Ερευνών των ΗΠΑ το 43% των Αμερικανών έχουν μια ανησυχία ή εσφαλμένη εκτίμηση για τα γενόσημα φάρμακα. Αν και οι περισσότεροι άνθρωποι αναγνωρίζουν ότι μπορούν να εξοικονομήσουν χρήματα με τα γενόσημα φάρμακα, προτιμούν τα πρωτότυπα.
Μία μελέτη έδειξε ότι το ένα τέταρτο των γυναικών που ερωτήθηκαν πιστεύουν ότι τα πρωτότυπα φάρμακα ήταν πιο αποτελεσματικά. Μια άλλη μελέτη διαπίστωσε ότι πολλοί άνθρωποι αντιλαμβάνονται το γενόσημο φάρμακο ως λιγότερο ισχυρό και ότι δεν είναι τόσο καλό όσο «το πραγματικό φάρμακο». Δεν προκαλεί έκπληξη το γεγονός ότι οι ασθενείς μπορεί να είναι απρόθυμοι να πάρουν τα φάρμακα που αντιλαμβάνονται ως κατώτερα.
Τι γίνεται με τους ιατρούς; Μια έρευνα σε ιατρούς βρήκε μερικά στατιστικά στοιχεία που τρομάζουν. Περίπου οι μισοί δήλωσαν ότι ανησυχούν για την ποιότητα των γενοσήμων φαρμάκων. Περίπου το ένα τέταρτο απάντησε ότι δεν θα ήθελε να χρησιμοποιήσει τα γενόσημα φάρμακα για τους ίδιους ή τις οικογένειές τους. Οι συγγραφείς κάλεσαν τον FDA να παρέχει περισσότερες επιστημονικές αποδείξεις που υποστηρίζουν την ποιότητα των γενοσήμων φαρμάκων, εάν ο οργανισμός θέλει να ηρεμήσει τέτοιες αμφιβολίες.
Ένα πρόσφατο άρθρο από υπαλλήλους του FDA δηλώνει ότι: «Οι ασθενείς πρέπει να έχουν εμπιστοσύνη ότι τα γενόσημα φάρμακα που συνταγογραφούνται στις Ηνωμένες Πολιτείες μπορούν να υποκαταστήσουν αποτελεσματικά τα πρωτότυπα και τα άλλα γενόσημα. (Clinical Pharmacology & Therapeutics, Οκτώβριος 2013) Το πρόβλημα με τον ισχυρισμό αυτό είναι ότι ο FDA σπάνια παρέχει οποιαδήποτε στοιχεία για να τον υποστηρίξουν. Η ουσία της επιχειρηματολογίας του είναι: «Μας εμπιστεύονται – είμαστε η κυβέρνηση και ξέρουμε τι κάνουμε».
Κατωτέρω αναφέρονται οι κανονισμοί του FDA, για την έγκριση των γενοσήμων φαρμάκων, οι οποίοι είναι πανομοιότυποι με τους ισχύοντες στην Ευρώπη, άρα και στην Ελλάδα.
Ο FDA απαιτεί τα γενόσημα φάρμακα να έχουν ακριβώς τα ίδια δραστικά συστατικά και με την ίδια δύναμη όπως τα πρωτότυπα που αντιγράφουν. Απαιτεί επίσης να έχουν την ίδια καθαρότητα και σταθερότητα, να έρχονται με την ίδια μορφή - για παράδειγμα: δισκίο, έμπλαστρο, ή υγρά και να χορηγούνται με τον ίδιο τρόπο για παράδειγμα: χάπι ή ένεση.
Επιπλέον, οι κατασκευαστές ενός γενοσήμου, πρέπει να αποδείξουν ότι το φάρμακο είναι «βιοϊσοδύναμο» προς το αντίστοιχο πρωτότυπο δείχνοντας ότι παρέχει την ίδια ποσότητα των δραστικών συστατικών στην κυκλοφορία του αίματος ενός ατόμου και στον ίδιο χρόνο όπως το πρωτότυπο.
Το περιοδικό «Ιατρική Επιστολή (Medical Letter)» συνόψισε πρόσφατα κάποιες μελέτες που έχουν αξιολογήσει τα κλινικά αποτελέσματα της αντικατάστασης πρωτοτύπων με γενόσημα φάρμακα.
Μια συστηματική ανασκόπηση 47 μελετών οι οποίες συνέκριναν καρδιαγγειακά φάρμακα δεν βρήκε στοιχεία που να αποδεικνύουν ότι τα επώνυμα φάρμακα ήταν ανώτερα σε κλινική αποτελεσματικότητα.
Μια τυχαιοποιημένη ελεγχόμενη μελέτη (Randomized Controlled Trial, RCT) συγκρίνοντας ένα πρωτότυπο αντιβιοτικό με ένα ομόλογό του γενόσημο δεν βρήκε διαφορές στα κλινικά αποτελέσματα.
Το FDA πραγματοποίησε τη δική του αξιολόγηση των αναστολέων της αντλίας πρωτονίων (π.χ. Prilosec/Losec).  Όλα τα πέντε γενόσημα πλη­ρούσαν τα πρότυπα διάλυσης.
Η λεβοθυροξίνη (levothyroxine) ως ένα API είναι ασταθής και ο FDA πρόσφατα έκανε πιο αυστηρά τα πρότυπα παραγωγής για όλες τις εκδόσεις.
Δεν υπάρχουν καλά τεκμηριωμένες περιπτώσεις θεραπευτικής έλλειψης ισοδυναμίας μεταξύ των πρωτότυπων τα οποία θεωρούνται βιοϊσοδύναμα. Εντούτοις οι περισσότεροι επαγγελματίες υγείας εξακολουθούν να συνιστούν τη συνεπή χρήση ενός συγκεκριμένου πρωτοτύπου.
Αναδρομικές μελέτες ασθενών-μαρτύρων με αντιεπιληπτικά φάρμακα έχουν παράγει στοιχεία που υποδηλώνουν έλλειψη ισοδυναμίας μεταξύ των θεραπευτικών σκευασμάτων. Λαμβάνοντας υπόψη τα όρια αυτών των μελετών (ασθενείς που έχουν αλλάξει τα πρωτότυπα φάρμακα μπορεί να διαφέρουν κατά κάποιο τρόπο από αυτούς που δεν τα άλλαξαν), τα στοιχεία δεν είναι πειστικά. Κλινικά, οι περισσότεροι επαγγελματίες υγείας είναι πολύ προσεκτικοί κατά τη αντικατάσταση ενός πρωτοτύπου με ένα γενόσημο αντιεπιληπτικό.
Μια ανάλυση 2.070 μελετών βιοϊσοδυναμίας που έγινε το 2009 διαπίστωσε ότι η μέση διαφορά στην απορρόφηση -χρησιμοποιώντας δύο μετρήσεις- μεταξύ γενοσήμων και των ομολόγων τους πρωτοτύπων ήταν περίπου 4%, την ίδια διακύμανση που βρίσκεται ανάμεσα σε δύο παρτίδες του ίδιου πρωτοτύπου φαρμάκου.
Άρθρα σε ιατρικά περιοδικά και άλλα μέσα ενημέρωσης έχουν αναφερθεί εκτενώς στην ασφάλεια της αντικατάστασης γενοσήμων στη θέση των πρωτοτύπων στις περιπτώσεις φάρμακων με «στενό θεραπευτικό δείκτη» (narrow therapeutic index - ΝΤΙ) επειδή είναι αποτελεσματικά και ασφαλή μόνο μέσα σε ένα μικρό εύρος δοσολογίας. Πρόκειται δηλαδή για φάρμακα για τα οποία τα επίπεδα στο αίμα πρέπει να διατηρούνται σε ένα στενό φάσμα, ώστε να είναι αποτελεσματικά και/ή να αποφευχθεί η τοξικότητα.
Το 2010 μία επιτροπή του FDA κατέληξε στον κάτωθι ορισμό για τα ΝΤΙ φάρμακα: «Φάρμακα με στενό θεραπευτικό δείκτη (narrow therapeutic index, ΝΤΙ) ορίζονται ως αυτά τα φάρμακα, όπου μικρές διαφορές τη δόση ή τη συγκέντρωση στο αίμα του φαρμάκου μπορεί να οδηγήσουν σε [εξαρτώμενες από την δόση και την συγκέντρωση στο αίμα] σοβαρές θεραπευτικές αποτυχίες ή ανεπιθύμητες ενέργειες του φαρμάκου.
Σοβαρές θεωρούνται εκείνες που είναι ανθεκτικές, μη αναστρέψιμες βραδέως αναστρέψιμες, ή απειλητικές για την ζωή που ενδεχομένως θα οδηγήσουν σε ενδονοσοκομειακή νοσηλεία, αναπηρία ή ακόμη και θάνατο.  Παραδείγματα ΝΤΙ φαρμάκων είναι η βαρφαρίνη, η λεβοθυροξίνη, η καρβαμαζεπίνη, η διγοξίνη, το ανθρακικό λίθιο, η φαινυτοΐνη και η θεοφυλλίνη».
Στις περιπτώσεις αυτές των ΝΤΙ φαρμάκων το εύρος 80% έως 120%, που θεσπίστηκε για την ικανοποίηση της βιοϊσοδυναμίας ενός γενοσήμου σε σχέση με το πρωτότυπο, υπονομεύει την ασφάλεια της αντικατάστασης αυτών των φαρμάκων δια γενοσήμων.
Επειδή υπάρχουν πολλές εκδόσεις γενοσήμων του ιδίου πρωτοτύπου φαρμάκου, είναι δυνατόν με δύο αντικαταστάσεις να υπάρχει μια διαφορά στο αίμα της τάξεως του 40%.
Στα φάρμακα με «στενό θεραπευτικό δείκτη» περιλαμβάνονται τα:
·     φάρμακα του θυρεοειδούς
·     αντιεπιληπτικά φάρμακα
·     αντιπηκτικά φάρμακα
·     αντικαταθλιπτικά
·     αντιψυχωσικά
·     φάρμακα για το άσθμα
·     ανοσοκατασταλτικά (φάρμακα που βοηθούν στην πρόληψη της απόρριψης ενός μεταμοσχευμένου οργάνου)
·     αντιαρρυθμικά42-43

Πολλά κράτη έχουν περιορίσει τις αντικαταστάσεις με γενόσημα, φαρμάκων με «στενό θεραπευτικό δείκτη», και μια επιτροπή του FDA συνέστησε στον οργανισμό να «σφίξει» τα πρότυπα βιοϊσοδυναμίας για αυτά.
Ειδικότερα για τα αντιεπιληπτικά φάρμακα έχει προταθεί το εύρος βιοδιαθεσιμότηταςνα περιορισθεί στο ±10%.
Εκτός από την δραστική ουσία, ένα γενόσημο μπορεί να περιέχει διαφορετικά ανενεργό συστατικά (χρωστικές, συνδετικά, πληρωτικά, κ.λπ.) σε σύγκριση με το πρωτότυπο φάρμακο. Αυτά τα λεγάμενα αδρανή συστατικά ή «έκδοχα» μπορεί να επιδράσουν διαφορετικά στους ασθενείς.
Για παράδειγμα, ένας ασθενής που είναι αλλεργικός σε μια συγκεκριμένη χρωστική μπορεί να αναπτύξει ένα εξάνθημα όταν χρησιμοποιήσει ένα γενόσημο φάρμακο.
Ορισμένα γενόσημα φάρμακα παρατεταμένης αποδέσμευσης, μπορεί να διαφέρουν δραματικά από τα πρωτότυπα. Αυτό μπορεί να συμβεί στην περίπτωση που τα φυσικά χαρακτηριστικά ή οι ιδιότητες απελευθέρωσης της δραστικής ουσίας του πρωτοτύπου φαρμάκου εξακολουθούν να είναι κατοχυρωμένες με δίπλωμα ευρεσιτεχνίας, ακόμη και όταν το δραστικό συστατικό γίνεται διαθέσιμο γενικά. Το γεγονός αυτό είναι ιδιαίτερα προβληματικό για βραδείας αποδέσμευσης ή μακράς δράσης φάρμακα. Οι κατασκευαστές γενοσήμων έχουν τη δυνατότητα να καταλήξουν σε διαφορετικές τεχνολογίες για να προσφέρουν τα δραστικά συστατικά.
Οι διαφορετικές αυτές τεχνολογίες μπορεί να επηρεάσουν το πόσο γρήγορα ή αργά θα απελευθερώνεται η δραστική ουσία του φαρμάκου και πώς αυτή η διαδικασία θα επηρεάζεται από άλλους παράγοντες π.χ. εάν τα χάπια λαμβάνονται με το φαγητό ή όχι.
Επιπλέον, τα γενόσημα φάρμακα δεν έχουν δοκιμαστεί και ελεγχθεί για την ασφάλεια και την κλινική αποτελεσματικότητα τους με διπλά τυφλά πειράματα πριν εγκριθούν όπως τα πρωτότυπα φάρμακα. Η μόνη δοκιμή σε ανθρώπους που απαιτείται, είναι μια δοκιμή βιοϊσοδυναμίας, η οποία διεξήχθη από τον κατασκευαστή σε έναν μικρό αριθμό υγιών ατόμων.
Το 2006 ο FDA είχε εγκρίνει πέντε γενόσημα του Wellbutrin XL 300 mg. Καθένα από αυτά τα γενόσημα εγκρίθηκε με βάση μελέτες βιοϊσοδυναμίας που συνέκριναν τα σκευάσματα των 150 mg των γενοσήμων προς το πρωτότυπο Wellbutrin XL 150 mg.
Μελέτες δεν έγιναν απευθείας στα σκευάσματα των 300 mg των φαρμάκων.
Το 2007 η ConsumerLab.com επέστησε την προσοχή σε προβλήματα με αυτή την ομάδα των φαρμάκων, όταν αποκάλυψε ότι το γενόσημο Budeprion XL 300 mg δεν διαλυότανε όπως το πρωτότυπο φάρμακο και πολλοί άνθρωποι που αντικατέστησαν το πρωτότυπο με αυτό, ανέφεραν ότι «δεν δούλευε» και μερικοί ανέφεραν αυτοκτονικό ιδεασμό και απόπειρες αυτοκτονίας.
Το 2010, υπό το πρίσμα του συμφέροντος της δημόσιας υγείας και από τις αυξανόμενες φωνές διαμαρτυρίας για την αποτελεσματικότητα των φαρμάκων, ο FDA αποφάσισε να χρηματοδοτήσει μια μελέτη βιοϊσοδυναμίας συγκρίνοντας το γενόσημο Budeprion XL 300 mg της εταιρείας Teva προς το πρωτότυπο Wellbutrin XL 300 mg. Αυτή η μελέτη διεξήχθη σε 24 υγιείς ενήλικες εθελοντές και σχεδιάστηκε για να μετρήσει το ρυθμό και την έκταση της απελευθέρωσης bupropion στο αίμα. Τα αποτελέσματα αυτής της μελέτης έγιναν διαθέσιμα τον Αύγουστο του 2012 και δείχνουν ότι τα δισκία Budeprion XL 300 mg αποτυγχάνουν να απελευθερώσουν βουπροπιόνη στο αίμα με την ίδια ταχύτητα και στην ίδια έκταση όπως τα δισκία Weilbutrin XL 300 mg. και το φάρμακο αποσύρθηκε.
Ο FDA ζήτησε τη διεξαγωγή μελετών βιοϊσοδυναμίας και από τις εταιρείες Anchm, Actavis, Watson και Mylan που κατασκεάζουν τα άλλα τέσσερα γενόσημα του Wellbutrin XL 300 mg. Ο FDA ζήτησε από αυτές τις εταιρείες να υποβάλουν τα δεδομένα από αυτές τις μελέτες, το αργότερο μέχρι τον Μάρτιο του 2013.
Τα δεδομένα που υπεβλήθησαν από Actavis, Mylan και Anchm, απέδειξαν ότι γενόσημα τους των 300 mg ανά δισκίο είναι βιοϊσοδύναμα με το πρωτότυπο Weilbutrin XL 300 mg. Με βάση τα στοιχεία που υποβλήθηκαν από την Watson, ο FDA κατέληξε στο συμπέρασμα ότι το γενόσημο δισκίο των 300 mg της εν λόγω εταιρίας δεν είναι βιοϊσοδύναμο με το Wellbutrin XL 300 mg. Η εταιρεία Watson έχει συμφωνήσει να αποσύρει εθελοντικά το προϊόν από την αλυσίδα διανομής.
Στην ιστοσελίδα του FDA στην έκθεση για το αντικαταθλιπτικό βουπροπιόνη XL (Budeprion XL) παρέχεται το κατωτέρω γράφημα (Γράφημα 3). Αυτό είναι η αρχική μελέτη βιοϊσοδυναμίας που συνέκρινε τα σκευάσματα των 150 mg.


Γράφημα 3.  Εδώ παρατηρούνται:
1. Το γενόσημο (που χρησιμοποιεί μια τεχνολογία matrix για την απελευθέρωση των δραστικών συστατικών) εμφανίζει μέγιστα επίπεδα αίματος σε 1,5 έως 2,5 ώρες, ενώ το πρωτότυπο (που χρησιμοποιεί μια τεχνολογία μεμβράνης) εμφανίζει μέγιστα επίπεδα αίματος περίπου σε 5 ώρες.
2. Η μέση συγκέντρωση των δύο φαρμάκων στο πλάσμα δεν είναι βεβαίως όμοια.

Ο Aaron Σ. Kesselheim, MD, βοηθός καθηγητής της ιατρικής στο Νοσοκομείο Brigham & Women’s στη Βοστώνη δηλώνει ότι:
«Για τη συντριπτική πλειοψηφία των ανθρώπων, τα γενόσημα φάρμακα είναι εξίσου ασφαλή και αποτελεσματικά με τα πρωτότυπα φάρμακα».
Πράγματι, τα φάρμακα - αντίγραφα των πρωτοτύπων φαρμάκων των οποίων οι πατέντες έχουν λήξει, περιέχουν τα ίδια ενεργά συστατικά και στην ίδια ποσότητα.
Και επειδή τα πρωτότυπα φάρμακα συνταγογραφούνται για πολλά χρόνια πριν να μπορούν να αντιγραφούν, τα γενόσημα κλώνοι τους θεωρούνται κατ' επέκταση «δοκιμασμένα και αληθινά».
Συνολικά, τα γενόσημα φάρμακα δεν φαίνεται πιθανό να ενέχουν επιπλέον κινδύνους σε σχέση με τα ομόλογά τους πρωτότυπα φάρμακα.
Αλλά γενόσημα και επώνυμα φάρμακα διαφέρουν σε ένα σημαντικό τομέα. Την τιμή.      
Τα γενόσημα μπορεί να κοστίζουν μέχρι και 95% λιγότερο, επειδή οι κατασκευαστές δεν έχουν το βάρος της ανάπτυξης τους από το μηδέν και σπάνια ξοδεύουν χρήματα για διαφήμιση. Η χαμηλότερη τιμή βοηθά τον ασθενή όχι μόνο οικονομικά, αλλά μπορεί ενδεχομένως να βοηθήσει και στην υγεία του. Η έρευνα δείχνει ότι οι άνθρωποι που χρησιμοποιούν τα γενόσημα φάρμακα είναι πιο πιθανό να παραμείνουν στα φάρμακα σύμφωνα με τις οδηγίες σε σύγκριση με όσους χρησιμοποιούν ακριβότερα επώνυμα φάρμακα.
Παρακάτω θα εξετάσουμε τις ανησυχίες σχετικά με τα γενόσημα φάρμακα.
Τα γενόσημα φάρμακα που κατασκευάζονται σε χώρες όπως η Ινδία, η Κίνα, η Βραζιλία και το Μεξικό είναι ασφαλή ή τουλάχιστον τόσο ασφαλή όσο τα πρωτότυπα φάρμακα που κατασκευάζονται σ’ αυτές τις χώρες. Ογδόντα τοις εκατό των δραστικών συστατικών των γενοσήμων και πρωτοτύπων φαρμάκων σε όλες τις ΗΠΑ κατασκευάζονται τώρα σε χώρες του εξωτερικού. Στην πραγματικότητα, τα περισσότερα πρωτότυπα φάρμακα κατασκευάζονται στις ίδιες χώρες και μερικές φορές στα ίδια εργοστάσια με τα ομόλογα γενόσημά τους.
Υπήρξαν ανησυχίες σχετικά με τα γενόσημα φάρμακα που κατασκευάζονται στις χώρες του εξωτερικού αλλά έχουν υπάρξει αναφορές και για προβλήματα με πρωτότυπα φάρμακα. Για παράδειγμα, το 2009 ο FDA άσκησε αγωγή εναντίον μιας φαρμακοβιομηχανίας γενοσήμων για την παραποίηση των δεδομένων και των αποτελεσμάτων των δοκιμών σε μία από τις εγκαταστάσεις της στην Ινδία.
Το προηγούμενο έτος, σε μία έρευνα του ο FDA διαπίστωσε ότι το ενεργό συστατικό σε πρωτότυπες εκδόσεις της ηπαρίνης που κατασκευάζονται στην Κίνα, είχε μολυνθεί. 0 οργανισμός δεν διαθέτει επαρκείς πόρους ή την πρόσβαση για να επιθεωρήσει ξένες εγκαταστάσεις όσο συχνά κάνει με τις εγχώριες.
«Αυτό ενδεχομένως επηρεάζει τόσο τα πρωτότυπα όσο και τα γενόσημα και πρέπει να είμαστε ιδιαίτερα προσεκτικοί σχετικά με αυτό», λέει ο Kesselheim. «Αλλά μέχρι στιγμής, φαίνεται ότι τα παραποιημένα ή νοθευμένα φάρμακα είναι εξαιρετικά σπάνια στις ΗΠΑ»
Ο FDA έχει πρόσφατα προβεί σε ενέργειες για την αύξηση των επιθεωρήσεων του εξωτερικού και μερικές φαρμακευτικές εταιρείες των ΗΠΑ επιθεωρούν τις ξένες εγκαταστάσεις τους. Η Υπηρεσία Τροφίμων και Φαρμάκων Ασφάλεια και Καινοτομία Πράξη του 2012, η οποία υπεγράφη από τον Πρόεδρο των ΗΠΑ Barack Obama, τον Ιούλιο, παρέχει πρόσθετους πόρους για τις επιθεωρήσεις των εγκαταστάσεων παραγωγής στο εξωτερικό.
Το 2006 η Αμερικανική Ακαδημία Νευρολογίας συνέστησε, την μη αντικατάσταση των αντεπιληπτικών φαρμάκων, χωρίς τη συγκατάθεσή των ιδίων των ασθενών και του ιατρού τους.
Οι ανησυχίες πηγάζουν από μελέτες που αναφέρουν αποτυχία της θεραπείας, όπως η αύξηση στις επιληπτικές κρίσεις ή επιληπτικό status σε ασθενείς οι οποίοι άλλαξαν από ένα πρωτότυπο σε ένα γενόσημο φάρμακο. Επίσης άλλες μελέτες που αφορούν ασθενείς με επιληψία ανέφεραν υψηλότερα ποσοστά επιστροφής από γενόσημα σε πρωτότυπα φάρμακα από ότι για τις άλλες κατηγορίες φαρμάκων, και περισσότερες εισαγωγές των επιληπτικών ασθενών σε Νοσοκομεία.
Οι μελέτες αυτές, ωστόσο έρχονται σε αντίθεση με τα ευρήματα των τυχαιοποιημένων ελεγχόμενων δοκιμών. Για παράδειγμα, το 2010 μία μέτα-ανάλυση που πραγματοποιήθηκε από τους Kesselheim και συνεργάτες συγκρίνοντας πρωτότυπα αντιεπιληπτικά φάρμακα με γενόσημα δεν βρήκαν καμία διαφορά στον έλεγχο των επιληπτικών κρίσεων σε επτά τέτοιες κλινικές μελέτες. Αλλά οι κλινικές μελέτες ήταν μικρές και είχαν και άλλους περιορισμούς.
Μια άλλη μελέτη του 2010 ανέφερε την αύξηση των κρίσεων γύρω από τη χρονική περίοδο που η συνταγή επρόκειτο να ανανεωθεί, είτε επρόκειτο για μια μετάβαση από πρωτότυπο σε γενόσημο, είτε από γενόσημο σε γενόσημο ή ακόμα και ανανέωση του ίδιου φαρμάκου. Αυτό μπορεί να οφείλεται σε μια σύντομη διακοπή της θεραπείας κατά τη διάρκεια της διαδικασίας ανανέωσης ή σε μικρές αποκλίσεις μεταξύ των διαφόρων φαρμάκων ή σε διαφορετικές παρτίδες του ίδιου φαρμάκου που παράγεται από τον ίδιο κατασκευαστή.
Το 2008 ο Kesselheim και συνεργάτες πραγματοποίησαν μία μέτα-ανάλυση 38 τυχαιοποιημένων ελεγχόμενων κλινικών μελετών σε καρδιαγγειακά φάρμακα. Δεν βρήκαν καμία απόδειξη, ότι τα πρωτότυπα καρδιολογικά φάρμακα λειτουργούσαν καθόλου καλύτερα από ότι τα γενόσημά τους. Η ανάλυση περιελάμβανε φάρμακα στενού θεραπευτικού δείκτη όπως αντιαρρυθμικά και αντιπηκτικά (βαρφαρίνη-Coumadin), καθώς και φάρμακα για τη μείωση της αρτηριακής πίεσης στατίνες που μειώνουν τη χοληστερόλη και τα αντιαιμοπεταλιακά φάρμακα ασπιρίνη και κλοπιδογρέλη (Plavix).
Για φάρμακα στενού θεραπευτικού δείκτη, ιδίως εκείνων για τη θεραπεία της επιληψίας προτείνουν να μένετε σε ένα γενόσημο που γίνεται από έναν κατασκευαστή για να αποφύγετε τις ελαφρές παραλλαγές που μπορεί να συμβούν με διαφορετικούς κατασκευαστές.
Από την ιστοσελίδα (http://www.peoplespharmacy.com) συλλέγουμε τα κατωτέρω στοιχεία που παρουσιάζουν μία διαφορετική διάσταση.
Σύμφωνα με τον FDA , το 80 τοις εκατό των ενεργών και ανενεργών συστατικών των φαρμάκων έρχονται στις ΗΠΑ από το εξωτερικό. Εκτιμάται ότι το 40 τοις εκατό των τελικών χαπιών έρχονται επίσης από το εξωτερικό, συμπεριλαμβανομένων χωρών όπως η Ινδία, Κίνα, η Βραζιλία και το Μεξικό.
  Είναι επίσης πολύ σαφές ότι ο FDA δεν έχει τους πόρους για να επιθεωρήσει το σύνολο ή ακόμα και πολλά από τα εργοστάσια παραγωγής είτε τις πρώτες ύλες είτε τα τελικά προϊόντα που τα εκατομμύρια των Αμερικανών λαμβάνουν καθημερινά. Αυτό σημαίνει ότι δεν υπάρχει σύστημα επαλήθευσης ότι τα χάπια είναι ακριβώς αυτό που λένε ότι είναι. Μέσα στην τελευταία δεκαετία, εντούτοις, υπήρξε μια τεράστια μετατόπιση στην πηγή φαρμάκων. Αμφότερα και οι πρώτες ύλες και τα έτοιμα γενόσημα φάρμακα προέρχονται από χώρες όπως η Ινδία και η Κίνα.
  Σύμφωνα με το πρακτορείο Reuters (14/5/2013) η μεγαλύτερη φαρμακευτική εταιρεία της Ινδίας Ranbaxy Laboratories με βάση το Νέο Δελχί ομολόγησε την ενοχή της σε «κατηγορίες σε βαθμό κακουργήματος» όσον αφορά την κατασκευή και τη διανομή ορισμένων νοθευμένων φαρμάκων που παρασκευάζονται σε δύο μονάδες της στην Ινδία.
  Η αμερικανική θυγατρική της Ranbaxy συμφώνησε σήμερα να πληρώσει 500 εκατομμύρια δολάρια - το μεγαλύτερο διακανονισμό που έχει γίνει μέχρι σήμερα με εταιρεία κατασκευής γενοσήμων φαρμάκων.
  Την απάτη, που διερευνάτο επί οκτώ έτη από τις αρχές των ΗΠΑ, έφερε στο φως το 2005 ο Dinesh Thakur, πρώην στέλεχος της εταιρείας, ο οποίος απεκάλυψε ότι «η Ranbaxy δημιούργησε μια περίπλοκη διαδρομή των παραποιημένων αρχείων και επικίνδυνες πρακτικές κατασκευής».
  Σε τουλάχιστον 15 νέες αιτήσεις για γενόσημα φάρμακα, οι ελεγκτές είχαν βρει πάνω από 1.600 σφάλματα δεδομένων. Ο Thakur απεκάλυψε ότι φάρμακα της Ranbaxy για ασθένειες όπως AIDS, καρδιακά προβλήματα και λοιμώξεις δεν είχαν αποδείξεις ότι ήταν αποτελεσματικά.
  Η Ινδία έχει κτίσει μια φήμη ως «φαρμακείο στον κόσμο» για την παραγωγή των σωστικών αντιγράφων των φαρμάκων για τους φτωχούς λαούς που κοστίζουν ένα μικρό κλάσμα των πρωτοτύπων εκδόσεων.
  Υπάρχει ένα άρθρο - έρευνα στην Washington Post (17 Ιουνίου 2007) από τον Marc Kaufman με τίτλο «Πενιχρός (scant) έλεγχος στην Ινδία και την Κίνα, από τον FDA των εγκαταστάσεων κατασκευής φαρμάκων».
  Η έρευνα αποκαλύπτει ότι, κατά τα τελευταία επτά χρόνια ο FDA έχει κάνει 200 επιθεωρήσεις των εγκαταστάσεων και στις δύο χώρες σε σύγκριση με τις 1222 επιθεωρήσεις διασφάλισης της ποιότητας στις ΗΠΑ το περασμένο έτος.
  Δεν υπάρχει κανένας πιθανός τρόπος για τον FDA για να εξετάσει όλα τα εργοστάσια στην Κίνα και την Ινδία που παράγουν φαρμακευτικά προϊόντα που φτάνουν στα ράφια του αμερικανικού φαρμακείου. Αυτό εμμέσως παραδέχονται και τα στελέχη του FDA όταν δηλώνουν ότι: δεν είναι ενήμεροι για τυχόν προβλήματα υγείας που προκαλούνται από φάρμακα που εισάγονται από την Ινδία ή την Κίνα και ότι οι αμερικανικές εταιρείες που τα εισάγουν συνήθως κάνουν τους δικούς τους ελέγχους ποιότητας και ασφάλειας. Όμως, ο οργανισμός αναγνωρίζει ότι είναι σχεδόν αδύνατο να γνωρίζουμε αν κακής ποιότητας ή μολυσμένα φάρμακα από ασιατικές μονάδες με ελαστικούς ρυθμιστικούς κανονισμούς έχουν προκαλέσει ασθενείς να αρρωσταίνουν περισσότερο ή να εξακολουθούν να πάσχουν, ιδίως επειδή οι ασθενείς και οι γιατροί είναι απίθανο να υποπτεύονται κακής κατασκευής φαρμακευτικά προϊόντα ως αιτία του προβλήματος.  Ο έντονος ανταγωνισμός μεταξύ των κατασκευαστών γενοσήμων φαρμάκων και η αναζήτησή τους για τις φθηνότερες πρώτες ύλες έχει οδηγήσει στην τεράστια αύξηση των εισαγωγών στις ΗΠΑ.
Το ίδιο κίνητρο οδήγησε τους κατασκευαστές τροφίμων κατοικίδιων ζώων να αγοράσουν από την Κίνα γλουτένη σίτου μολυσμένη με μελαμίνη (στην θέση πρωτεΐνης). - Ανησυχούμε ότι ο FDA δεν μπορεί να εγγυηθεί την ασφάλεια των εν λόγω φθηνών φαρμακευτικών προϊόντων περισσότερο από ότι θα μπορούσε να προστατεύσει τα κατοικίδια ζώα μας.
Έχουμε δει κατασκευαστικά προβλήματα σε μερικές από τις πιο αναγνωρισμένου κύρους φαρμακευτικές εταιρείες στις ΗΠΑ (Johnson & Johnson και GSK). Τα προβλήματα αυτά συνέβησαν σε εγκαταστάσεις όπου ο FDA επισκέπτεται σε τακτική βάση. Πιστεύουμε πραγματικά ότι οι χημικές εταιρείες στην Κίνα που δεν ελέγχονται παράγουν απολύτως όμοια γενόσημα φάρμακα σε τιμές κάτω του κόστους (cut-throat prices);
Και η έρευνα καταλήγει:
Ίσως ήρθε η ώρα για τους φαρμακοποιούς να αναγνωρίσουν ότι δεν υπάρχουν εγγυήσεις όταν πρόκειται για τα γενόσημα φάρμακα. Οι Φαρμακοποιοί πρέπει να είναι σύμμαχοι και υποστηρικτές των ασθενών. Όταν οι ασθενείς αντιμετωπίζουν προβλήματα με ορισμένα γενόσημα σκευάσματα, οι φαρμακοποιοί θα πρέπει να προσφέρουν «ευήκοον ούς» και να αναφέρουν τα προβλήματα αμέσως στην ιστοσελίδα του FDA (MedWatch).

Συμπεράσματα
Με δεδομένο ότι δεν υπάρχει το «απόλυτο φάρμακο», δηλαδή εκείνο το φάρμακο που προσφέρει μόνο την ευεργετική δράση για την οποία χορηγείται σε κάθε ασθενή με τον ίδιο τρόπο σε όλους και χωρίς καμία παράπλευρη δράση - παρενέργεια (αναλόγως του φαρμάκου και του ασθενούς που το λαμβάνει) οδηγούμαστε στον λόγο: ωφέλεια/κίνδυνοι.

Η χορήγηση ενός φαρμάκου είναι συνάρτηση του λόγου: ωφέλεια / κίνδυνοι
Ένα φάρμακο χορηγείται επειδή εκτιμάται από τους θεράποντες ότι, η ωφέλεια που θα λάβει ο ασθενής είναι τέτοια που αξίζει το ρίσκο (που μπορεί να μην είναι μόνο οι παρενέργειες του φαρμάκου, αλλά και άλλοι παράγοντες όπως αλληλεπιδράσεις με άλλα φάρμακα που λαμβάνει ο ασθενής, η φυσική κατάσταση του ασθενούς, κ.λ.π.).
Στην περίπτωση ενός πρωτοεισερχόμενου στην αγορά πρωτοτύπου φαρμάκου η ενός γενοσήμου φαρμάκου ο λόγος θα πρέπει να διαμορφωθεί: ωφέλεια- χ’/κίνδυνοι+χ
Η χορήγηση ενός πρωτοεισερχόμενου στην αγορά πρωτοτύπου ή γενοσήμου φαρμάκου είναι συνάρτηση του λόγου: ωφέλεια-χ’/ κίνδυνοι+χ
Τα χ και χ’ βεβαίως είναι υποθετικοί αριθμοί που σκοπό έχουν να εκφράσουν το άγνωστο και στην πλειοψηφία των περιπτώσεων ισούνται με μηδέν.
Ειδικώς για τα γενόσημα που αποτελούν και το θέμα της εργασίας τα χ και χ’ μπορεί να λάβουν διαφορετική του μηδενός τιμή σε ορισμένες περιπτώσεις όπως για παράδειγμα: σε περιπτώσεις αντικατάστασης φαρμάκων στενού θεραπευτικού δείκτη και σε περιπτώσεις φαρμάκων βραδείας αποδέσμευσης (αναφέρονται κατωτέρω σχετικές οδηγίες).
Επιπλέον για την χορήγηση γενοσήμων θα πρέπει να λαμβάνεται υπόψη και ο λόγος: κόστος φαρμάκου/χ.
Η χορήγηση ενός γενοσήμου φαρμάκου είναι συνάρτηση του λόγου: κόστος φαρμάκου/χ

Διαχείριση των χ και χ'
Θεωρούμε ότι, την ευθύνη της διαχείρισης αυτών των αγνώστων παραγόντων θα πρέπει να την έχει αποκλειστικά ο θεράπων ιατρός ο οποίος σε τελική ανάλυση οφείλει να είναι σε συνεχή επαγρύπνηση, αναμένοντας το μη αναμενόμενο.
Η ιατρική συνταγή ούτε υποκαθίσταται ούτε αντικαθίσταται ούτε ερμηνεύεται (όπως συμβαίνει στην περίπτωση που ο ιατρός θα γράφει τη δραστική ουσία και ο φαρμακοποιός θα χορηγεί το σκεύασμα). Οποιαδήποτε παρέμβαση στη συνταγογραφία είτε από τους φαρμακοποιούς είτε από τον ίδιο τον ασθενή για την ελαχιστοποίηση του κόστους θεραπείας είναι επιστημονικά απαράδεκτη και αποτελεί ένα παζάρι υγείας ηθικά ανεπίτρεπτο.
Ειδικότερα για τα ψυχοφάρμακα για τα οποία ελάχιστα έχουν γραφτεί θα θέλαμε να σημειώσουμε τα κάτωθι:
1. Είναι γνωστό ότι τα ψυχοφάρμακα είναι αναποτελεσματικά σε ένα ποσοστό που αγγίζει το 30% των Σχιζοφρενικών ασθενών (25-30%).
2. Ο χρόνος που απαιτείται για την εμφάνιση των θεραπευτικών αποτελεσμάτων είναι τουλάχιστον 15 ημέρες (15-25 ημέρες).
3. Φάσεις της θεραπείας.
Φάση Α της θεραπείας: Χορήγηση ενός φαρμάκου (μονοθεραπεία) και μετά από παρέλευση 20-25 ημερών χωρίς θεραπευτικό αποτέλεσμα, ο ιατρός θα πρέπει να αλλάξει την αγωγή.
Φάση Β της θεραπείας: Χορήγηση σκευάσματος διαφορετικής δραστικής ουσίας (μονοθεραπεία) και μετά από παρέλευση 20-25 ημερών χωρίς θεραπευτικό αποτέλεσμα, ο ιατρός θα πρέπει να αλλάξει την αγωγή.
Φάση Γ της θεραπείας: Χορήγηση συνδυασμού φαρμάκων διαφορετικών δραστικών ουσιών και επί αποτυχίας θα πρέπει να θεωρήσουμε ότι ο ασθενής ανήκει στην κατηγορία 1.
Επί χορηγήσεως γενοσήμων φαρμάκων, αντί των πρωτοτύπων και στις 3 (τρεις) φάσεις της θεραπείας θα εμφανίζεται βασανιστικά το ερώτημα: «ήταν άστοχη η επιλογή της δραστικής ουσίας ή άστοχο το σκεύασμα»;
Ένα δεύτερο ερώτημα το οποίο χρειάζεται απάντηση είναι το εάν θα πρέπει ο ιατρός να επαναλάβει την διαδικασία χορηγώντας πρωτότυπα φάρμακα πριν «καταδικάσει» τον ασθενή.
Αυτά είναι ερωτήματα κλινικής πρακτικής που δεν απαντώνται με στατιστικά στοιχεία αγορών - πωλήσεων ή χορηγουμένων επιστημονικών μελετών.
Όπως δεν έχει υπολογισθεί «το υλικό» κόστος από την ενδεχόμενη παράταση της ενδονοσοκομειακής νοσηλείας ή των συχνών υποτροπών ή/και επανεισαγωγών των ασθενών ούτε το «ψυχικό» κόστος που αφορά στους ιδίους και στις οικογένειές τους.
Αυτονόητο είναι ότι η αγωγή ενός καλώς ρυθμισμένου ασθενούς με γενόσημα φάρμακα δεν θα πρέπει να αντικαθίστανται ούτε με τα πρωτότυπα.

Οδηγίες για την χορήγηση-λήψη γενοσήμων φαρμάκων

Οδηγία 1.
Σκεφτείτε πρωτότυπες εκδόσεις για φάρμακα παρατεταμένης αποδέσμευσης.
Ενώ τα δραστικά συστατικά μπορεί να είναι ταυτόσημα, τα έκδοχα στα φάρμακα παρατεταμένης αποδέσμευσης μπορεί να μην είναι.
Το γεγονός αυτό, καθιστά τα γενόσημα φάρμακα παρατεταμένης αποδέσμευσης τα οποία συνήθως έχουν XL, ER ή SR στα ονόματά τους, πιο επιρρεπή στην παροχή χαμηλότερων ή υψηλότερων ποσοτήτων του φαρμάκου στο αίμα και με ταχύτερους ή βραδύτερους ρυθμούς από ότι τα πρωτότυπα φάρμακα.
Όπως ήδη αναφέραμε αυτή ήταν η περίπτωση του γενοσήμου του Wellbutrin XL 300. Ανησυχίες έχουν επίσης αναφερθεί τα γενόσημα του Toprol XL. Η ConsumerLab.com έχει δημοσιεύσει εκθέσεις σχετικά με τα προϊόντα αυτά.

Οδηγία 2.
Προσδιορίστε τον κατασκευαστή του γενοσήμου φαρμάκου. Όλα τα γενόσημα δεν συμπεριφέρονται με τον ίδιο τρόπο. Αν το γενόσημό σας λειτουργεί, θα πρέπει να ζητάτε τον ίδιο κατασκευαστή σε κάθε συνταγογράφηση.

Οδηγία 3.
Μάθετε αν υπάρχει «εξουσιοδοτημένο» γενόσημο φάρμακο. Αυτά είναι τα γενόσημα φάρμακα που συνήθως γίνονται από τον ίδιο τον κατασκευαστή του πρωτοτύπου φαρμάκου, αλλά πωλούνται σαν γενόσημα. Δεν είναι «παρόμοια» με το πρωτότυπο είναι ταυτόσημα με αυτό.

Οδηγία 4.
Κατά τη μετάβαση από το πρωτότυπο σε ένα γενόσημο φάρμακο ή από ένα γενόσημο σε ένα άλλο, συστήσατε στους ασθενείς να παρακολουθούν προσεκτικά την κατάστασή τους, να σημειώνουν τις όποιες αλλαγές ενδεχομένως αισθάνονται και να σας ενημερώνουν αμέσως.

Οδηγία 5.
Προτιμάτε γενόσημα που είναι τουλάχιστον ένα χρόνο στην αγορά και έχουν δοκιμαστεί.

Επίλογος
Θεωρούμε ότι, υπάρχει στην αγορά άφθονος χώρος τόσο για τους κατασκευαστές πρωτοτύπων όσο και γενοσήμων φαρμάκων, αλλά και οι δύο πλευρές χρειάζονται προστασία. Οι κανονισμοί για τη χορήγηση εγκρίσεως, θα πρέπει να παρέχουν ένα ασφαλή και αποτελεσματικό τρόπο ελέγχου των φαρμάκων, η δε τήρηση τους (των κανονισμών) να είναι υπό συνεχή και αυστηρά παρακολούθηση, θεωρούμε ότι έτσι θα ευνοηθούν και οι δύο πλευρές, αλλά κυρίως θα εξασφαλισθεί ο πρωταρχικός σκοπός, που είναι η Βεβαιότητα του κοινού ότι τα φάρ­μακα που καταναλώνει έχουν μελετηθεί επαρκώς και υπόκεινται σε αυστηρούς ελέγχους.

Βιβλιογραφία
1 History and regulatory issues of generic drugs www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/10330951
2Generics and substitution modalities
3Generic drugs sales continue to climb - ICIS.com
^Generic Drugs: The Global Market - PHM009F - BCC Research www.bccresearch.com
5Global generics: time for consolidation and expansion www.gabionline.net/layout/set/print/..,/515
4Biosimilars - Food and Drug Administration
7Biosimilar - Wikipedia, the free encyclopedia en.wikipedia.org/wiki/Biosimilar 8brand-name drug - The Free Dictionary www.thefreedictionary.com/
9brand Name Drugs - About.com drugs.about.com
’“Generic and Brand Name Drugs: Understanding the Basics
"Questions & Answers > Generic Drugs: Questions and Answers
12U S Food and Drug Administration Home Page www.fda.gov/
13Definition of active pharmaceutical ingredient - World Health Organization... www.who.int
wActive Pharmaceutical Ingredients - API - Active Pharmaceutical...
15excipient- Oxford Dictionaries
16Excipient - Wikipedia, the free encyclopedia
en.wikipedia.org/wiki/Excipient
17Bioavailability- Medical Dictionary - The Free Dictionary
medical-dictionary.thefreedictionary.com
18Drug Bioavailability: Pharmacokinetics: Merck Manual Professional www.merckmanuals.com
’’Journal of Bioequivalence & Bioavailability | Research Studies... www.omicsonline.org/
“Generic Drugs: Are they Equivalent? « Science-Based Medicine www.sciencebasedmedicine.org/
2’The basic regulatory considerations and prospects for conducting bioavailability/bioequivalence
(BA/BE) studies - an overview
22Generic Drugs: Are they Equivalent? « Science-Based Medicine www.sciencebasedmedicine.org/
23Therapeutic Equivalence-Related Terms www.fda.gov/.../2005-4137B1_07 24Βικιηαίδεια, Γενόσημο φάρμακο
25Are generic drugs safe? Despite widespread use, our survey shows concerns persist
Published: August 2012
26Research in Social and Administrative Pharmacy, Nov-Dee, 2012
27Preventing Chronic Disease, online Aug. 30,2012
28Annals of Pharmacotherapy, Jan. 2011
29Clinical Pharmacology & Therapeutics, Oct. 2013
30U S Food and Drug Administration Home Page
31 Publication: The Medical Letter on Drugs and Therapeutics
Issue#: 1323 Article Code: 1323a Date: October 19,2009 Volume: 51 Pages: 81-82
32A systematic review of 47 studies that compared cardiovascular drugs found no evidence that
brand-name drugs were superior with respect to clinical outcomes. Clinical Equivalence of Generic
and Brand-Name Drugs Used in Cardiovascular Disease. A Systematic Review and Meta-analysis Aaron S. Kesselheim, MD, JD, MPH, Alexanders. Misono, BA. Joy L. Lee, BA, Margaret R. Stedman, MPH, M. Alan Brookhart, PhD, Niteesh K. Choudhry, MD, PhD, and William H. Shrank, MD, MSHS JAMA. 2008 December 3:300(21): 2514-2526. 10.1001/jama.2008.758
33Generic versus non-generic formulation of extended-release clarithromycin in patients with community-acquired respiratory tract infections: a prospective, randomized, comparative, investigator-blind, multicentre study.
Snyman JR, Schoeman HS, Grobusch MP, Henning M, Rabie W, Hira M, Parshotam K, Mithal Y, Singh S, Ramdas Z. Clin Drug Investig. 2009:29(4):265-74. doi: 10.2165/00044011-200929040-00005 Source Department of Pharmacology, School of Medicine, University of Pretoria, Pretoria, South Africa. jacquesS@healthcorp.co.za
^Generic omeprazole delayed-release capsules: in vitro performance evaluations.
Moore T, Smith A, Ye W, Toler DY, Westenberger BJ, Lionberger R, Raw A, Yu L, Buhse LF.
Source Office of Testing and Research, Division of Pharmaceutical Analysis, Food and Drug
Administration, St. Louis, MO 63101, USA. terry.mooredPfda.hhs.gov
35Questions and Answers on Levothyroxine Sodium Products
[10/3/2007]
36Generic Antiepileptic Drugs: How Good Is Close Enough? www.nebi.nlm.nih.gov/pmc/.. ./PMC32804 37Comparing generic and innovator drugs: a review of 12 years of... www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19776300
38Quality and Bioequivalence Standards for Narrow Therapeutic Index... www.fda.gov
39The long-smoldering battle with FDA over bioequivalence of NTI... medimorphics.com/the-long-smoldering-b... 28 louv. 2012 “Generic Antiepileptic Drugs: How Good Is Close Enough? www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/.../PMC32804
41The Skinny on Narrow Therapeutic Index Drugs Used in Transplantation: A Brand vs. Generic Debate
“The therapeutic equivalence of brand-name and generic narrow therapeutic index (NTI) cardiovascular drugs Posted 11/02/2011 www.gabionline.net > Generics> Research
“Brand-name Drugs Do Not Appear Superior To Generic Drugs For Cardiovascular Disease... www.sciencedaily.com
“FDA to Tighten Standards for Generic Antiepileptic Drugs - Medscape
“Generic Antiepileptic Drugs: Current Controversies and Future...
“FDA Agrees with ConsumerLab.com That Generic Version of...
“Review of Therapeutic Equivalence Generic Bupropion XL 300 mg
“Budeprion XL 300 mg Not Therapeutically - Food and Drug... www.fda.gov/drugs
“Postmarket Drug Safety Information for Patients and Providers... www.fda.gov/drugs/.../ucm322161 .htm
“Review of Therapeutic Equivalence Generic Bupropion XL 300 mg www.fda.gov/AboutFDA/.../ucm153270.ht.
51Seizure outcomes following the use of generic versus brand-name antiepileptic drugs: a systematic review and meta-analysis.
Kesselheim AS, Stedman MR, Bubrick EJ, Gagne JJ, Misono AS, Lee JL, Brookhart MA, Avorn J, Shrank WH.
“Refilling and switching of antiepileptic drugs and seizure-related...
“This Month’s Expert: Brand-Names vs. Generics: Results from a meta-analysis... pro.psychcentral.com/...kesselheim.../0040...
“Ranbaxy pleads guilty, to pay $500 mln in settlement | Reuters in.reuters.com/.../2013/.../ranbaxy-settleme
55Generic Drug Maker Pleads Guilty to Felony - The People’s Pharmacy
56Whom Do You Trust Re: Generic Drugs?
57 India says its drugs safe despite Ranbaxy generics fraud | NDTV.com
www.ndtv.com> All India
“Washington Post June 17.2007 By Marc Kaufman
59 FDA Scrutiny Scant In India and China As Drugs Flood U.S. www.freerepublic.com/focus/f-news
60 Melamine in pet food, wheat gluten from China: FDA | Reuters www.reuters.com/.../us-petfood-melamine-...
61 Melamine Pet Food Recall - Frequently Asked Questions www.fda.gov/.../ucm129932.htm
62Why Pharmacists Are Wrong About Generic Drugs - The People’s... www.peoplespharmacy.com
“Κλινική Ψυχοφαρμακολογία Έκδοση δεύτερη Αθήνα 2007 Κωνσταντίνος Κατσαφούρος Νευρολόγος Ψυχίατρος “Κλινική Ψυχοφαρμακολογία Έκδοση δεύτερη Αθήνα 2007 Κωνσταντίνος Κατσαφούρος Νευρολόγος Ψυχίατρος “Κλινική ΨυχοφαρμακολογίαΈκδοση δεύτερη Αθήνα 2007 Κωνσταντίνος Κατσαφούρος Νευρολόγος Ψυχίατρος